| 研究課題/領域番号 |
23K06478
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分49030:実験病理学関連
|
|---|
| 研究機関 | 群馬大学 |
|---|
研究代表者 |
井上 裕介 群馬大学, 大学院理工学府, 教授 (90304302)
|
|---|
| 研究分担者 |
柿崎 暁 独立行政法人国立病院機構高崎総合医療センター(臨床研究部), 臨床研究部, 臨床研究部長 (80344935)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
|
| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
|
|---|
| キーワード | 非アルコール性脂肪性肝炎 / 核内受容体 / アジア人 / 脂肪肝 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は肝硬変や肝癌に進行するが、その発症機構は不明で治療薬もない。さらにアジア人に多い痩せ型NASHは肥満型NASHと比較して不明な点が多く、肝臓特異的HNF4α欠損マウス（KOマウス）は痩せ型NASHを発症する。本研究では、KOマウスでの痩せ型NASHの発症機序の解明を目指し、さらには新規NASHマーカーの同定による痩せ型NASHの診断・治療薬開発の基盤とする。
|
| 研究実績の概要 |
非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は肝硬変や肝癌に進行することがあるが、その発症機構は不明で治療薬もない。肝臓特異的HNF4α欠損マウス（KOマウス）は、アジア人に多い痩せ型のNASHを発症する。一方、HNF4αと核内受容体PPARαを欠損させたダブル欠損マウスではNASHが改善する。従って、今まで注目されてなかった痩せ型NASH発症にはHNF4αの発現低下とPPARαの活性化が関与することが示唆された。本研究では、HNF4αの下流経路の同定とPPARαの活性化機構を解明することにより、痩せ型NASHの発症機序の解明を目指す。
HNF4αの標的遺伝子であるmiR-194-2pとmiR-194-5pの標的遺伝子を同定するためにRNAseq、RIPアッセイ、レポーターアッセイを行った結果、miR-194-2pについては9種類、miR-194-5pについては8種類を同定し、その多くが細胞の悪性化に関与する遺伝子であった。これらの遺伝子の多くはKOマウス肝臓で発現上昇しており、データベース解析によりヒト肝がんで発現が上昇傾向にあるものが多かった。このため、HNF4αはmiR-194-2pとmiR-194-5pの発現を誘導することにより、肝細胞が悪性化することを抑制することが示唆された。
また、KOマウス肝臓におけるPPARαの活性化には細胞内のオレイン酸が関与しており、活性化されたPPARαがFATP1やCD36の発現誘導することがが分かったが、オレイン酸にPPARαの活性化への寄与は大きくないことが明らかになった。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
HNF4αの標的遺伝子であるmiR-194-2pとmiR-194-5pの標的遺伝子を同定できたこと、さらにはPPARαの活性化機構の一部が同定できたため。
|
| 今後の研究の推進方策 |
同定したmiR-192-5pとmiR-194-5pの標的遺伝子のNASH発症への関与の分子機構を解析する。また、オレイン酸によるPPARαの活性化への寄与が部分的であったため、その他のPPARαの活性化機構を解析する。
|
