| 研究課題/領域番号 |
23K06491
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49030:実験病理学関連
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| 研究機関 | 藤田医科大学 |
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研究代表者 |
高橋 雅英 藤田医科大学, その他部局等, 教授 (40183446)
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| 研究分担者 |
三原 圭一朗 藤田医科大学, 国際再生医療センター, 教授 (90363077)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2025年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2024年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | 間葉系幹細胞 / がん関連線維芽細胞 / Meflin / 骨肉腫 / 横紋筋肉腫 / 膵がん / 大腸がん / 骨軟部腫瘍 / CAR-T |
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| 研究開始時の研究の概要 |
MeflinはGPIアンカー型の膜タンパクで、間葉系幹細胞に最も特異性の高いマーカーとして我々のグループが世界に先駆けて独自に同定した分子である。本研究では希少がんである骨軟部悪性腫瘍におけるMeflin発現の意義、腫瘍細胞の増殖・浸潤能や細胞内シグナル伝達系（特にBMPシグナル）への関与など生物学的活性に対する役割を解析するとともに、細胞表面タンパクであるMeflinを標的とした治療法の開発研究を行う。治療法についてはCAR-T細胞療法の開発のための基礎的研究を進める。
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| 研究実績の概要 |
これまでのわれわれの研究により、GPIアンカー型細胞表面タンパクMeflinが多くの組織における間葉系幹細胞のマーカーになるとともに、がん間質において増殖するがん関連線維芽細胞（Cancer-Associated Fibroblasts, CAF)のマーカーになることが明らかになっている。CAFにはがんを促進する「がん促進性CAF」とがんを抑制する「がん抑制性CAF」が存在することが示唆され、われわれはMeflinが「がん抑制性CAF」のマーカーとなる可能性を示した。しかしながら、これらのCAFがどのような細胞を起源として増殖してくるかについては十分理解が進んでいない。
今回、大腸がんおよび膵がん組織で増殖するCAFの起源について、それぞれのがんを発生するマウスモデルを用いてlineage-tracing法により解析した。その結果、大腸がんでは粘膜上皮周囲に存在するレプチンレセプター陽性の間葉系細胞が増殖し、ACTA2陽性CAFになることを明らかにした。またACTA2陽性CAF細胞にはmelanoma cell adhesion molecule(MCAM)が発現し、CAFのマーカーになることや、治療標的分子になる可能性を示した。
一方、膵がんにはおいてはCAFの多くがMeflin陽性の膵星細胞や間葉系幹細胞から由来するをことを示した。さらに、Meflin陽性細胞からはWntシグナルのエンハンサーであるR-spondin3が発現すること、Meflin陽性膵星細胞は膵炎で生じる線維化組織内でも増殖して、組織修復に関わることを明らかにした。組織内の間葉系幹細胞の性状やがん間質のCAFの起源と性状を明らかにすることにより、がん間質細胞および間葉系幹細胞の性質を有する骨肉腫や横紋筋肉腫などの軟部腫瘍に対する治療法開発に有用な知見を提供できるものと考える。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
われわれが同定したMeflin陽性間葉系幹細胞の性状やそれに由来するがん関連線維芽細胞の性状についての解析が進み、Meflinを標的としたがんの治療法開発のための基礎的知見を集積しつつある。
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| 今後の研究の推進方策 |
現在、すでに取得しているMeflinモノクローナル抗体の配列に基づいたChimeric Antigen Receptor(CAR)を組み込んだ発現ベクターを作成している。ヒト末梢血から得られるT細胞にCARを発現させたCAR-T細胞を樹立し、in vitro, in vivoにおけるヒト腫瘍細胞に対する障害活性を明らかにする計画である。
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