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Treg異常が引き起こす腸管上皮バリア破綻のメカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 23K06599
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分49070:免疫学関連
研究機関東京理科大学

研究代表者

原田 陽介  東京理科大学, 薬学部生命創薬科学科, 准教授 (20328579)

研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2025年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
キーワード腸管免疫 / 制御性T細胞 / 上皮バリア / IL-4 / IL-13 / 2型ヘルパーT細胞
研究開始時の研究の概要

制御性T細胞 (Treg) は腸内細菌との共生関係を維持するために重要な役割を担っており、Tregの異常がその関係を破綻させ、腸管の炎症を引き起こすことはよく知られている。腸管の炎症は腸管上皮バリアの破綻を引き起こし、さらなる炎症の増悪を招くと考えられる。
本研究ではTregに異常が生じた際におこる腸管上皮バリア破綻の誘導メカニズムをIL-4とIL-13の作用を中心に明らかにすることで、炎症性腸疾患やバリア破綻を起点とした様々な疾患の新たな治療法の確立を目指す。

研究実績の概要

制御性T細胞(Treg)は腸内細菌叢に対する過剰な応答を制御する重要な細胞群であるが、Tregに異常が生じた際におこる腸管上皮バリア破綻にどのような細胞やサイトカインが関わっているのかはよくわかっていない。我々はこれまでにFoxp3 コンディショナルノックアウトマウス(Foxp3 cKO)を用いて、Tregの異常が腸内細菌叢の乱れと腸管上皮バリアの破綻を引き起こすこと、大腸の粘膜固有層において2型ヘルパーT細胞(Th2)が増加することを明らかにしてきた。そこで、腸管上皮バリアの破綻にTh2が産生するサイトカインIL-4、IL-13が関与している可能性を検証するために両サイトカインに共通のレセプターであるIL-4Rα遺伝子をFoxp3と同時に欠損させたところ、Th2の減少および血清アルブミン、抗体分子の体内から腸管腔への漏出の減少が観察された。これらの結果から、IL-4またはIL-13もしくはその両方がTreg機能異常に伴う腸管上皮バリアの破綻に関与していることが明らかとなった。また、IL-13産生細胞を同定するためにIL-13レポーターマウス(IL-13 tdTomato)をFoxp3 cKOマウスと交配して検討したところ、大腸粘膜固有層におけるIL-13の主な産生細胞はTh2と2型自然リンパ球(ILC2)であり、Foxp3遺伝子の欠損によって特にIL-13産生Th2細胞が増加していることがわかった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

IL-4Rα遺伝子を欠損させることで、Treg機能異常に伴う腸管上皮バリアの破綻を抑制できること、また、Treg機能異常で引き起こされる腸管におけるIL-13の産生亢進が主にTh2によるものであることを明らかにした。さらにFoxp3 cKOマウスと 各種遺伝子改変マウスとの交配も進んでいることから、本研究は順調に進展していると考えられる。

今後の研究の推進方策

IL-4レポーターマウスを用いて、IL-13産生細胞と同様に大腸粘膜固有層におけるIL-4産生細胞を同定する。また、 IL-4、IL-13のそれぞれをノックアウトすることで、これらのサイトカインのどちらが腸管上皮バリアの破綻に関与しているかを検討する。さらに、腸管上皮細胞のタイトジャンクション関連分子の発現と局在を検討する。また、JAK阻害剤がFoxp3 cKOマウスで見られる腸管上皮バリア破綻を抑制することができるかを検討する。IL-4/IL-13のターゲットが腸管上皮細胞であるかを検討するために腸管上皮細胞のみでIL-4Rαが欠損するマウスを作製する。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (9件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 3件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] Epidermal loss of Bcl6 exacerbates MC903-induced atopic dermatitis-like skin inflammation2023

    • 著者名/発表者名
      Kaori Kanemaru, Kento Nagasawa, Yuta Kunugi, Asahi Tanaka, Shunsuke Ikeoku, Yuki Tai, Yohsuke Harada, Yoshikazu Nakamura
    • 雑誌名

      BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS

      巻: - ページ: 149745-149745

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2024.149745

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Bcl6 is a subset-defining transcription factor of lymphoid tissue inducer-like ILC32023

    • 著者名/発表者名
      Tacho-Pinot Roser、Stamper Christopher T.、King James I.、Matei-Rascu Veronika、Richardson Erin、Li Zhi、Roberts Luke B.、Bassett John W.、Melo-Gonzalez Felipe、Fiancette R?mi、Lin I-Hsuan、Dent Alexander、Harada Yohsuke、Finlay Conor、Mj?sberg Jenny、Withers David R.、Hepworth Matthew R.
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 42 号: 11 ページ: 113425-113425

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2023.113425

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Foxp3 and Bcl6 deficiency synergistically induces spontaneous development of atopic dermatitis-like skin disease2023

    • 著者名/発表者名
      Yuki Tai, Yuki Sakaida, Riyo Kawasaki, Kaori Kanemaru, Kazunori Akimoto, Frank Brombacher, Shuhei Ogawa, Yoshikazu Nakamura, Yohsuke Harada
    • 雑誌名

      INTERNATIONAL IMMUNOLOGY

      巻: - 号: 9 ページ: 423-435

    • DOI

      10.1093/intimm/dxad018

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] High expression of PKCλ and ALDH1A3 indicates a poor prognosis, and PKCλ is required for the asymmetric cell division of ALDH1A3-positive cancer stem cells in PDAC2023

    • 著者名/発表者名
      Kasai Takahiro、Tamori Shoma、Takasaki Yuta、Matsuoka Izumi、Ozaki Ayaka、Matsuda Chika、Harada Yohsuke、Sasaki Kazunori、Ohno Shigeo、Akimoto Kazunori
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 669 ページ: 85-94

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2023.05.086

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] High SLC20A1 Expression Indicates Poor Prognosis in Prostate Cancer2023

    • 著者名/発表者名
      OKAMOTO TAIKI、ONAGA CHOTARO、MATSUOKA IZUMI、OZAKI AYAKA、MATSUDA CHIKA、KASAI TAKAHIRO、XIONG YUYUN、HARADA YOHSUKE、SATO TSUGUMICHI、NAKANO YOSHIO、MANO YASUNARI、MIYAZAKI SATORU、ISHIGURO HITOSHI、SATO KEIKO、TAMORI SHOMA、SASAKI KAZUNORI、OHNO SHIGEO、AKIMOTO KAZUNORI
    • 雑誌名

      Cancer Diagnosis & Prognosis

      巻: 3 号: 4 ページ: 439-448

    • DOI

      10.21873/cdp.10237

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Spatiotemporal resolution of germinal center Tfh cell differentiation and divergence from central memory CD4+ T cell fate2023

    • 著者名/発表者名
      Zhu Fangming、McMonigle Ryan J.、Schroeder Andrew R.、Xia Xianyou、Figge David、Greer Braxton D.、Gonz?lez-Avalos Edah?、Sialer Diego O.、Wang Yin-Hu、Chandler Kelly M.、Getzler Adam J.、Brown Emily R.、Xiao Changchun、Kutsch Olaf、Harada Yohsuke、Pipkin Matthew E.、Hu Hui
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 14 号: 1 ページ: 3611-3611

    • DOI

      10.1038/s41467-023-39299-3

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Dysfunction of Foxp3+ Regulatory T Cells Induces Dysbiosis of Gut Microbiota via Aberrant Binding of Immunoglobulins to Microbes in the Intestinal Lumen2023

    • 著者名/発表者名
      Koshida Kouhei、Ito Mitsuki、Yakabe Kyosuke、Takahashi Yoshimitsu、Tai Yuki、Akasako Ryouhei、Kimizuka Tatsuki、Takano Shunsuke、Sakamoto Natsumi、Haniuda Kei、Ogawa Shuhei、Kimura Shunsuke、Kim Yun-Gi、Hase Koji、Harada Yohsuke
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 24 号: 10 ページ: 8549-8549

    • DOI

      10.3390/ijms24108549

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 制御性T細胞の機能不全による腸管上皮バリア破綻のメカニズムの解明2024

    • 著者名/発表者名
      澤口 実奈、赤窄 龍平、深川 里緒、伊藤 光希、小川 修平、原田 陽介
    • 学会等名
      日本薬学会 第144年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Elucidation of the mechanism of intestinal epithelial barrier disruption by regulatory T cell dysfunction2024

    • 著者名/発表者名
      Ryohei Akasako, Mitsuki Ito, Mina Sawaguchi, Shuhei Ogawa, Yohsuke Harada
    • 学会等名
      第52回 日本免疫学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書

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公開日: 2023-04-13   更新日: 2024-12-25  

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