| 研究課題/領域番号 |
23K06640
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50010:腫瘍生物学関連
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
増田 健太 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (30773460)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2025年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2024年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 卵巣がん / 微小残存病変 / 免疫微小環境 / 空間的遺伝子発現解析 / 卵巣がんモデルマウス / 卵巣癌 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
卵巣がん、中でも最も高頻度である高異型度漿液性癌は、化学療法を含む初回治療により、一旦は腫瘍の消失を得るものの、その後に高率に再発する。つまり、化学療法後に癌の微小残存病変(minimal residual disease: MRD)が体内に残存し、卵巣癌再発を引き起こしている。そこで本研究では、卵巣癌MRDを標的とした新たな治療戦略を開発することを目的とし、既に保有している進行卵巣癌患者の化学療法前・後のペア検体、ヒト卵巣癌 オルガノイド、新規Syngeneic卵巣癌モデルマウスを応用して、MRDの免疫微小環境を中心とした解析をおこない新規治療標的遺伝子を同定する。
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| 研究実績の概要 |
本研究では、既に保有している進行卵巣癌患者の化学療法前・後のペア検体、新規Syngeneic卵巣癌モデルマウスを応用して、化学療法後に癌の微小残存病変(minimal residual disease: MRD)の免疫微小環境を中心とした解析をおこない新規治療標的遺伝子を同定することを目的としている。
今年度、我々は、進行卵巣癌患者の化学療法前・後のペア検体を用いて、シングルセルレベルで免疫環境も解析が可能である新たな空間的遺伝子発現解析Xeniumを実施するための予備検討を実施した。具体的には、これまでの卵巣がんのシングルセル解析データを用いて遺伝子を選定しカスタムパネルを作成した。また組織マイクロアレイの作成を実施した。
また、新規Syngeneic卵巣癌モデルマウスについては、in vivo electroporation法による卵管上皮への遺伝子導入および卵管からの発癌モデルの作成に成功し、免疫環境を保持しながら癌の初期から解析可能なモデルを新たに開発した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
化学療法前・後のペア検体を用いて、シングルセルレベルで免疫環境も解析が可能である新たな空間的遺伝子発現解析Xeniumを実施する準備が完了した。
また新規Syngeneic卵巣癌モデルマウスを用いて、Immunocompetentな状態で発癌初期から解析可能なモデルの作成に成功した。
今後、MRDに対する新たな治療標的候補分子の同定、機能解析を進めることができる。
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| 今後の研究の推進方策 |
ヒト卵巣癌の化学療法前・後の微小残存病変に対して新規Xeniumを実施する。腫瘍不均一性も加味した癌細胞および免疫細胞のクラスタリングをおこなう。クラスタリングは、単一細胞レベルでの検証実験、バイオバンク検体による検証をおこない、卵巣癌MRDに特徴 的な遺伝子発現シグネチャを取得し、MRDの生存に関与すると思われる標的候補分子を同定する。
また、卵巣癌Syngeneicモデルマウスを用いて、Immunocompetentであるマウスを用いて免疫微小環境を反映したMRDモデルマウスを作成する。上記のXeniumのデータとの比較検証を行い、治療標的分子のvalidationを行う。候補分子のノックアウト細胞、強制発現細胞を作成し、卵巣癌細胞 に与える影響および免疫細胞へ与える影響についてin vivo MRDモデル、腫瘍浸潤T細胞とマウス卵巣癌オルガノイドとの共培養実験にて検証する。
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