がんの悪性形質獲得におけるがん特異的ニコチンアミド代謝経路の機能解析

• 研究課題/領域番号: 23K06672
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 上野 将也 金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (20334766)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2025年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: ニコチンアミド / 代謝 / オンコメタボライト / 白血病 / がん / 薬剤耐性

研究開始時の研究の概要

がん細胞は正常細胞とは異なり、旺盛な細胞分裂能と抗がん剤などへの治療抵抗性を持つことで、悪性形質を示す。近年の研究から、がん細胞は細胞内代謝を大きく変化させること（代謝リプログラミング）で、悪性形質を獲得していることがわかってきた。研究代表者らは、がん細胞の治療抵抗性に関わる代謝制御分子を探索し、ビタミンの一種である、ニコチンアミド代謝関連分子が、がんの悪性形質獲得に重要な役割を果たすことを見出した。本研究では、ニコチンアミド代謝に関わる遺伝子全般の機能を詳細に解析し、がんの悪性形質獲得における本代謝経路の機能を解明し、新たな治療標的の同定を目指す。

研究実績の概要

がんは旺盛な増殖能を発揮する一方で、ストレスに抗して生き残るための分子機構を兼ね備えている。がんはストレスに応答してダイナミックに代謝調節するが、この代謝調節そのものが積極的に幹細胞性（ステムネス）や転移能を含む悪性形質の獲得に寄与しているという「代謝リプログラミング」という概念も生まれ、その全容解明が望まれている。我々は、がんの治療抵抗性に関わる代謝制御分子の探索で、ニコチンアミド代謝関連酵素を鍵分子として同定した。本酵素はニコチンアミド代謝を制御するが、NAD＋や一連の代謝物を変動させ、がんの悪性化を促すエピジェネティク制御に関与する。予備的研究で、本分子の代謝物（X）が、直接的に治療抵抗性、細胞周期停止、ストレス耐性、上皮間葉転換（EMT）を制御することを見いだし、「オンコメタボライト」としての役割を果たすことを示唆する知見を得た。さらに、がん転移モデルでは、この代謝物（X）が、がん細胞の運命決定あるいは微小環境形成に重要な役割を果たすことを見出した。本研究では、この代謝物（X）の動態・機能解析を通して、がんの薬剤耐性および転移を制御する分子基盤を解明する。
今年度は、代謝物（X）に結合するタンパク質を複数同定し、この中から候補分子を同定する機能スクリーニング法を確立した。また、全遺伝子を標的としたsgRNAライブラリーを用いてスクリーニングを実施し、代謝物（X）を細胞内に取り込むトランスポーターを同定した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は、代謝物（X）に結合するタンパク質を複数同定できた。この分子群を標的としたsgRNAライブラリーを作成し、このライブラリーを用いた機能分子スクリーニング法を確立できた。本スクリーニングの実施により、代謝物（X）に結合し、薬剤耐性に関与する候補分子を複数同定できた。

今後の研究の推進方策

次年度は、候補分子の薬剤耐性機構における機能を解析する。また、代謝物（X）のトランスポーターを同定しており、本分子の薬剤耐性機構における機能を同様に解析する。

研究成果

• [雑誌論文] Targeting cis-regulatory elements of FOXO family is a novel therapeutic strategy for induction of leukemia cell differentiation (2023)
  • 著者名/発表者名: Kurayoshi K, Takase Y, Ueno M, Ohta K, Fuse K, Ikeda S, Watanabe T, Nishida Y, Horike SI, Hosomichi K, Ishikawa Y, Tadokoro Y, Kobayashi M, Kasahara A, Jing Y, Shoulkamy MI, Meguro-Horike M, Kojima K, Kiyoi H, Sugiyama H, Nagase H, Tajima A, Hirao A.
  • 雑誌名: Cell Death Disease 巻: 14 号: 9 ページ: 642-642
  • DOI: 10.1038/s41419-023-06168-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Lysosomes suppress leukemia cell differentiation via chromatin remodeling (2023)
  • 著者名/発表者名: Masaya Ueno, Kenata Kurayoshi, Loc Thi Pham, Atsushi Hirao
  • 学会等名: 第82回 日本癌学会
• [学会発表] Lysosomes suppress leukemia cell differentiation via chromatin remodeling (2023)
  • 著者名/発表者名: Masaya Ueno, Kenata Kurayoshi, Loc Thi Pham, Atsushi Hirao
  • 学会等名: 第85回 日本血液学会
• [学会発表] Lysosomes Suppress Leukemia Cell Differentiation via Chromatin Remodeling (2023)
  • 著者名/発表者名: Masaya Ueno, Kenata Kurayoshi, Loc Thi Pham, Atsushi Hirao
  • 学会等名: The 13th JSH international symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 白血病分化におけるリソソームを介したクロマチンリモデリング制御機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 上野 将也、倉吉 健太、Loc Thi Pham、平尾 敦
  • 学会等名: 第9回 がんと代謝研究会