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抗原陰性再発の克服を目指した多重特異性CAR-T細胞の開発

研究課題

研究課題/領域番号 23K06692
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
研究機関信州大学

研究代表者

柳生 茂希  信州大学, 学術研究・産学官連携推進機構, 教授(特定雇用) (10572547)

研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
キーワードCAR-T細胞 / 固形腫瘍 / EPHB4 / EPHA2 / 免疫疲弊 / antigen loss / 再発
研究開始時の研究の概要

固形腫瘍に対してCAR-T細胞療法が期待されているものの、その有効性は未だ限定的である。その理由の一つとして、固形腫瘍が持つがん抗原発現の多様性のために、抗原発現陰性クローンからの再発が生じうること、また、特定の抗原のみを認識するCAR-T細胞療法後に生じうる抗原発現のdown regulationがある。
本研究では、がん抗原としてCAR-T細胞療法の標的となっているEPHファミリーたんぱくをモデルとして、複数のEPHファミリーたんぱくを同時に認識することが可能な多重特異型CAR-T細胞を開発し、CAR-T細胞療法の際に問題となる抗原陰性再発を克服することが可能かどうか検証する。

研究実績の概要

本研究では、EPHファミリーたんぱくを複数認識することが可能なCAR-T細胞の開発とその抗腫瘍効果の検証を行うことを目的とする。また、本手法を用いることで、単一抗原を標的とするCAR-T細胞と比較して、抗原陰性再発を克服することが可能かを検証する。現在までに、多くの癌腫に高発現している癌胎児性抗原であるEPHB4、EPHA2を同時に認識するタンパク質を同定することに成功した。さらに、このタンパク質をコードする遺伝子を、CD28、CD3ζ鎖とともに一本鎖となるようにクローニングし、このCAR発現遺伝子をピギーバックトランスポゾンプラスミドに組み込んだ。さらに、すでに我々が確立しているCAR-T細胞製造法をもちいて、EPHB4/EPHA2を特異的に認識するCAR-T細胞(以下EPH CAR-T)の製造に成功した。
特性解析の結果から、EPH CAR-T細胞のCAR発現率はおよそ30-60%であり、Stem cell memory-like T細胞分画を優位に含むことが明らかとなった。神経芽腫、または肺がん細胞株より、EPHB4陽性腫瘍細胞株、EPHA2陽性腫瘍細胞株をスクリーニングし、それぞれの細胞株とEPH CAR-T細胞を共培養したところ、CAR-T細胞は抗原刺激特異的にIFNγを産生した。また、リアルタイム細胞アナライザー解析の結果、EPH CAR-T細胞はいずれの細胞株にも強力な抗腫瘍効果を示した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

EPHA2、EPHB4に多重特異性をもつCAR-T細胞の製造に成功し、薬効が評価できていること。

今後の研究の推進方策

EPHB4陽性細胞株、EPHA2陽性細胞株を用いた担がんマウスモデルを作成する。また、EPH CAR-T細胞をマウスに単回接種することで、in vivo薬効評価と、安全性試験を実施する。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2023

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 1件、 招待講演 8件) 図書 (4件)

  • [雑誌論文] Ligand-based, piggyBac-engineered CAR-T cells targeting EGFR are safe and effective against non-small cell lung cancers2023

    • 著者名/発表者名
      Thanyavi Chinsuwan, Koichi Hirabayashi, Shuji Mishima, Aiko Hasegawa, Miyuki Tanaka, Hidemi Mochizuki, Akihito Shimoi, Takashi Murakami, Shigeki Yagyu, Kimihiro Shimizu, Yozo Nakazawa
    • 雑誌名

      Molecular Therapy - Oncolytics

      巻: 31 ページ: 1-14

    • DOI

      10.1016/j.omto.2023.100728

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] piggyBac-transposon-mediated CAR-T cells for the treatment of hematological and solid malignancies2023

    • 著者名/発表者名
      Yagyu Shigeki、Nakazawa Yozo
    • 雑誌名

      International Journal of Clinical Oncology

      巻: - 号: 6 ページ: 736-747

    • DOI

      10.1007/s10147-023-02319-9

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Memory-rich CAR-T cell engineering by piggyBac transposon system for solid malignancies2023

    • 著者名/発表者名
      Yagyu S
    • 学会等名
      American Society of Gene and Cell Therapy Around the World: Innovation in Japan.
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Memory-rich CAR-T cell engineering by piggyBac transposon system for solid malignancies2023

    • 著者名/発表者名
      Yagyu S
    • 学会等名
      61st Annual Meeting of the Japan Society of Clinical Oncology Cross-cutting Workshop 3
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 非ウイルス遺伝子改変CAR-T細胞の開発と臨床応用 ー アカデミアでの基礎開発から臨床実装に向けた取り組み2023

    • 著者名/発表者名
      柳生茂希
    • 学会等名
      第61回日本癌治療学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Memory-rich CAR-T cell engineering by piggyBac transposon system for solid malignancies2023

    • 著者名/発表者名
      Yagyu S
    • 学会等名
      82nd JCA Annual Meeting 2023 Symposia on Specific Tumors
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] CAR-T細胞療法の社会実装を目指したアカデミアとバイオテックの連携2023

    • 著者名/発表者名
      柳生茂希
    • 学会等名
      日本遺伝子細胞治療学会学術集会 シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ピギーバックトランスポゾン法を用いたCAR-T細胞療法の開発と臨床応用2023

    • 著者名/発表者名
      柳生茂希
    • 学会等名
      第29回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 固形腫瘍に対する非ウイルス遺伝子改変CAR-T細胞療法の開発2023

    • 著者名/発表者名
      柳生茂希
    • 学会等名
      第27回 日本がん免疫学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Memory-rich CAR-T cell engineering by piggyBac transposon system for solid malignancies2023

    • 著者名/発表者名
      Yagyu S
    • 学会等名
      The 60th Annual Congress of the Japanese Society of Pediatric Surgeons
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [図書] 炎症と免疫 vol.31no.4 5.【細胞医薬という新しい創薬モダリティ】固形腫瘍に対するCAR-T細胞療法2023

    • 著者名/発表者名
      柳生茂希
    • 総ページ数
      91
    • 出版者
      先端医学社
    • ISBN
      4865506004
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [図書] 医学のあゆみ 285巻5号【mRNAワクチンやゲノム編集で注目が集まる遺伝子治療】実用化に向けた遺伝子治療技術 がんに対するCAR-T細胞療法2023

    • 著者名/発表者名
      柳生茂希
    • 総ページ数
      216
    • 出版者
      医歯薬出版
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [図書] 医学のあゆみ 288(3) 【CAR-T細胞療法の最前線-現状と残された課題】非ウイルス遺伝子改変CAR-T細胞の開発動向2023

    • 著者名/発表者名
      柳生茂希
    • 総ページ数
      70
    • 出版者
      医歯薬出版
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [図書] 腫瘍内科 31(3) 新しいがん免疫療法研究の展開と臨床応用】臨床開発ステージに進んだ新たながん免疫療法 非ウイルスベクター遺伝子導入によるCAR-T細胞療法2023

    • 著者名/発表者名
      柳生茂希
    • 総ページ数
      124
    • 出版者
      科学評論社
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書

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公開日: 2023-04-13   更新日: 2024-12-25  

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