| 研究課題/領域番号 |
23K06700
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
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| 研究機関 | 京都府立医科大学 |
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研究代表者 |
藤原 斉 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20332950)
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| 研究分担者 |
大辻 英吾 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20244600)
小松 周平 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任准教授 (40578978)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2025年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2024年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | 食道癌 / microRNA / 癌抑制型microRNA / 抗がん核酸治療 / バイオマーカー / リキッドバイオプシー |
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| 研究開始時の研究の概要 |
申請者らは、血中microRNAを指標とした消化器癌の次世代型のバイオマーカー候補の探索を行い、世界に先駆けて報告してきた。これらは癌遺伝子型miRNAが中心であった。癌抑制型miRNAに関しては、Let-7aやmiR-375などの一部の癌抑制型miRNAが、進行した癌患者血中で著しく濃度減少していることを明らかにした。今回、食道癌患者血中で枯渇している癌抑制型miRNAに注目し、鋭敏な悪性度、治療感受性診断を可能とする候補を網羅的に探索する。更にこれらのmiRNAを用いて体液を介した強力な抗腫瘍効果、抗癌剤感受性回復効果の実現可能とする新たな抗がん核酸治療法の構築を目指す。
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| 研究実績の概要 |
2008年に血中でmicroRNA（miRNA)が極めて高い安定性を獲得してリボヌクレアーゼ活性から守られた状態であることを知り、我々はこの分野での臨床応用を目指して血中microRNAを指標とした食道癌、胃癌、膵癌、肝癌等の消化器癌の次世代のバイオマーカーの探索を行い、その有用性を世界に先駆けて報告してきた。これまでの解析で、一部の癌抑制型microRNAの血中濃度が低下している患者の予後が極めて不良であることを明らかにした。また、担癌マウスモデルでも、これらの癌抑制型microRNA濃度低下を認め、皮下投与で血中濃度を正常レベルに回復させることで腫瘍の増殖、転移を抑制することが可能であった（Mol Cancer 2019）。今回、食道癌患者血中で枯渇している癌抑制型microRNAを網羅的に探索し、悪性度診断、抗がん剤・放射線治療感受性診断、抗がん核酸治療、抗癌剤感受性回復治療の実現を可能とする新たな治療法の構築を目指す。今回、NCBIデータベースと当科の健常人血中miR濃度プロファイルを利用して、食道癌の担患者血中で、健常人に比して血中濃度が著しく低い可能性がある癌抑制型miRNAの候補を網羅的に選出した。選出された癌抑制型miRNA候補群に対して、定量的RT-PCRを行い、test-scale解析で健常人群より癌患者群の血中濃度が低くなる候補miRNAに絞り込にだ。さらに、validation解析で多数例のサンプルで健常人群より癌患者群の候補miRNAの濃度が低く、候補miRNAの血中濃度が癌の悪性度・予後に逆相関する候補に絞り込んで、miR-Xを同定した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究の着想は、血中の一部の癌抑制型miRNAの濃度が高く維持されている癌患者の予後が良好であるという、臨床的に極めてインパクトの高い研究成果に基づく。本来、miRNAは細胞間の情報伝達のため、特殊な蛋白やベジクルに守られ血中で安定した状態で存在する。悪性度の高い癌や抗癌剤耐性を示す癌を持つ患者の血中で、実際に発現低下している癌抑制型miRNAを網羅的に探索し、これらの癌抑制型miRNA候補を診断に用いたり、血中濃度を回復させ維持することで、新たな抗腫瘍効果、抗癌剤感受性回復効果を目的とした癌治療法の実現が可能と考えている。今回、計画通りに網羅的解析により血中で枯渇しているmiR候補群を選び、Validation解析で健常人より低下し、低下群の患者で予後が不良であるmiR-Xを絞り込んだ。経過は順調であり、今後の研究の進展の可能性は極めて高い。
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| 今後の研究の推進方策 |
癌細胞株へ候補miRNAのmimic miRNAを過剰発現し、MTTアッセイ、Migration/invasionアッセイで細胞増殖・遊走・浸潤の抑制効果の確認を行う。In vivo解析を視野にいれて、特に抗腫瘍効果の著しいmiRNAに絞り込む。さらに標的遺伝子が明らかでないmiRNAでは、標的癌関連遺伝子の発現変化を解析し、抗腫瘍効果の分子機序を明らかにする。
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