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新規CENP-E阻害剤による染色体不安定性を介した自然免疫惹起機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 23K06708
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
研究機関国立研究開発法人国立がん研究センター

研究代表者

鎌田 諒  国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, 特任研究員 (60801420)

研究分担者 仲尾 岳大  国立研究開発法人国立がん研究センター, 東病院, がん専門修練医 (20817358)
研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2025年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
キーワードCENP-E / cGAS-STING経路 / 染色体不安定性 / 染色体分配制御 / 自然免疫応答 / キネシン
研究開始時の研究の概要

免疫チェックポイント阻害剤(ICIs)の登場によりがんの治療体系は大きく前進した。一方で、ICI低感受性を示すCold tumorと呼ばれる腫瘍が80%以上存在していることが知られている。Cold Tumorに対し、がんの免疫応答を高めながらICI高感受性に変換する(Cold to Hot tumor)新規併用療法の開発を目指す。そこで、がん細胞の大きな特徴である「染色体不安定性」と「染色体不安定性が惹起する免疫反応機構」に着目し、染色体不安定性がどのようにがん細胞内の炎症反応を惹起するのか、細胞内の炎症反応がどのように、がん微小環境(TME)免疫反応に働きかけるのかについて研究を進めている。

研究実績の概要

細胞質DNAを認識し自然免疫反応を引き起こすcGAS-STING経路は免疫チェックポイント阻害剤の感受性を高める分子標的として注目されている。我々は「染色体不安定性が惹起する免疫応答機構」に着目し、低分子CENP-E阻害剤が染色体不均等分配によって小核を発生させ、細胞内免疫応答を惹起することを示唆した。
CENP-Eの活性を低分子化合物で阻害すると、有糸分裂期(M期)の染色体分配制御機構が著しく損なわれ、M期進行の遅延や染色体の不均等分配を引き起こす。多くの細胞はM期においてSAC (Spindle assembly checkpoint)機構によってアポトーシスへと導かれる(mitotic cell death)が、SAC不全細胞はM期での細胞周期停止から逸脱(mitotic slippage)することを明らかにした。CENP-E阻害剤処理後、mitotic slippageした細胞のRNA-seq解析およびGene Set Enrichment Analysis (GSEA)解析を行なったところ、「細胞質DNA認識経路」「サイトカイン相互作用」「ケモカインシグナル経路」など自然免疫経路に関連するHallmarksがCENP-E阻害剤処理細胞によって有意にエンリッチしていることが明らかとなった。さらに、CENP-E阻害剤処理細胞では染色体不安定性の特徴である小核形成の増加とサイトカイン遺伝子の発現が上昇していること、細胞質DNA認識経路であるcGAS-STINGの下流分子TBK1やIRF3のリン酸化が亢進していることが明らかとなった。
今後、CENP-E阻害剤による小核形成が、がん細胞のcGAS-STING経路を活性化し、免疫チェックポイント阻害剤に低感受性のCold tumorから免疫応答を高めながらHot tumorへ変換を誘導する可能性を明らかにしていく。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究の目的であるCENP-E阻害剤による染色体不安定性を介した自然免疫惹起機構の解明のために必要な試薬・設備等も備えている。CENP-E阻害剤による自然免疫惹起機構の詳細を明らかにすることに加え、マウスモデルや所属する国立がん研究センター(東病院)の特性を活かした臨床検体の早期取得を行い、CENP-E阻害剤の薬効薬理試験を検討するための準備も行なっている。これらのことから本研究はおおむね順調に進展している。

今後の研究の推進方策

前年度に引き続き、CENP-E阻害剤による自然免疫惹起機構の詳細を明らかにする。
CENP-E阻害後の小核と細胞質DNA及びcGASの蛍光免疫染色を行い、DNA認識機構を明らかにする。
cGAS-STING下流のNF-κBやIRF3のレポーター導入細胞を用いて、CENP-E阻害剤やsi-CENP-Eを行なった際のレポーターアッセイを行うことでcGAS-STING活性化を検討する。CENP-E阻害後のがん細胞からのサイトカイン放出についてサイトカイン多項目同時定量を行い、1型IFN放出や、IL-1, IL-6, TNFといった炎症性サ イトカインを定量することで自然免疫経路の活性化を評価する。CENP-E阻害による免疫賦活化作用・抗腫瘍増殖効果に関与する細胞内シグナル経路を特定するため、NF-κBやIRF3のレポーター導入細胞を用い、約1400化合物から構成されるキナーゼ阻害剤スクリーニングを実施する。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (11件)

すべて 2024 2023 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (5件) 学会発表 (4件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] Frederick National Laboratory(米国)

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Abstract 1938: WEE1 inhibition prevents and overcomes resistance to KRAS inhibitors in lung cancer by enhancing MCL1-mediated apoptosis2024

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto Gaku、Tanaka Kosuke、Kamata Ryo、Nakao Takehiro、Mori Shunta、Liu Jie、Kobayashi Susumu S.、Ohashi Akihiro
    • 雑誌名

      Cancer Research

      巻: 84 号: 6_Supplement ページ: 1938-1938

    • DOI

      10.1158/1538-7445.am2024-1938

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Abstract 411: PI3K-AKT-mTOR signaling pathways play important roles in chromosomal instability-induced innate immune response in cancer cells2024

    • 著者名/発表者名
      Kamata Ryo、Saito Hitoshi、Hakozaki Yumi、Kashima Yukie、Yamamoto Gaku、Morita Tomoko Yamamori、Lu Pinyi、Ohashi Akihiro
    • 雑誌名

      Cancer Research

      巻: 84 号: 6_Supplement ページ: 411-411

    • DOI

      10.1158/1538-7445.am2024-411

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Abstract 4945: Computational modeling-based discovery of novel anticancer drug candidates targeting centromere-associated protein E2024

    • 著者名/発表者名
      Lu Pinyi、Kamata Ryo、Weil Michael R.、Ohashi Naomi、Ohashi Akihiro、Stahlberg Eric A.
    • 雑誌名

      Cancer Research

      巻: 84 号: 6_Supplement ページ: 4945-4945

    • DOI

      10.1158/1538-7445.am2024-4945

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Abstract 301: CENP-E inhibitors activate cGAS-STING pathway by inducing chromosome misalignment and micronucleation after mitotic slippage2023

    • 著者名/発表者名
      Kamata Ryo、Saito Hitoshi、Hakozaki Yumi、Kashima Yukie、Morita Tomoko Yamamori、Lu Pinyi、Ohashi Akihiro
    • 雑誌名

      Cancer Research

      巻: 83 号: 7_Supplement ページ: 301-301

    • DOI

      10.1158/1538-7445.am2023-301

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Abstract 5739: Targeting WEE1 to improve the therapy of KRAS G12C mutant non-small cell lung cancer2023

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto Gaku、Tanaka Kosuke、Kamata Ryo、Mori Shunta、Liu Jie、Yamauchi Toyohiro、Sakae Yuta、Ohashi Akihiro、Kobayashi Susumu S.
    • 雑誌名

      Cancer Research

      巻: 83 号: 7_Supplement ページ: 5739-5739

    • DOI

      10.1158/1538-7445.am2023-5739

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] CENP-E 阻害剤は染色体の不均等分配を誘導し小核形成と免疫応答を惹起する2023

    • 著者名/発表者名
      鎌田 諒
    • 学会等名
      第31回日本医学会総会 -6NCリトリート 6NCが拓く新たなサイエンスの地平-
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] CENP-E阻害剤は染色体不安定性を誘導し自然免疫応答を惹起する2023

    • 著者名/発表者名
      鎌田 諒
    • 学会等名
      第9回がんと代謝研究会in松山
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] CENP-E阻害剤は染色体の不均等分配を誘導し小核形成と免疫応答を惹起する2023

    • 著者名/発表者名
      鎌田 諒
    • 学会等名
      第27回 日本がん分子標的治療学会学術集会 (佐賀県)
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] CENP-E阻害剤は染色体不均等分配を惹起し小核形成とcGAS-STING経路を活性化する2023

    • 著者名/発表者名
      鎌田 諒
    • 学会等名
      第46回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [備考] 共通研究開発分野 (国立がん研究センター、先端医療開発センター)

    • URL

      https://www.ncc.go.jp/jp/epoc/division/collaborative_research_and_developments/kashiwa/index.html

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2023-04-13   更新日: 2024-12-25  

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