| 研究課題/領域番号 |
23K06743
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
坂井 寛 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (80611665)
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| 研究分担者 |
阿部 俊也 九州大学, 大学病院, 助教 (20722028)
永吉 絹子 九州大学, 大学病院, 助教 (90761015)
田村 公二 九州大学, 大学病院, 助教 (90909582)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2025年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 膵癌 / 癌間質相互作用 / 癌免疫微小環境 / 腫瘍免疫 / 神経内分泌経路 / 膵星細胞 / 肝星細胞 / 肝転移 / 癌関連線維芽細胞 / 免疫微小環境 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
膵癌は化学療法や免疫チェックポイント阻害剤などの免疫療法に治療抵抗性を示す予後不良の癌腫である。近年、中枢神経系が癌の進行と免疫系の活性の両方を制御できることが明らかになってきた。これまで膵がん免疫微小環境の中心的存在である活性化した膵星細胞（PSC）について研究しているが、今回PSCの活性化に視床下部-下垂体を介した神経内分泌ネットワークが関与している可能性があると考えた。本研究では神経内分泌経路が膵星細胞を中心とした癌免疫微小環境に与える影響を明らかにし、腫瘍免疫を調節する新たな制御分子を明らかにする。
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| 研究実績の概要 |
膵癌は化学療法や免疫チェックポイント阻害剤を含む免疫療法に対して抵抗性を示し、予後不良な癌種である。近年、中枢神経系が腫瘍免疫の制御に関与することが報告されており、腫瘍による視床下部の活性化が下垂体ホルモンα-MSHの分泌を誘導し、腫瘍免疫を抑制するメカニズムが明らかとなってきた。我々は、膵癌免疫微小環境における中核的な存在である膵星細胞（PSC）の活性化が、膵癌の進展や免疫抑制に寄与することに着目し、これまでにドーパミン受容体拮抗薬やセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬によってPSCの不活性化が可能であり、結果として膵癌の浸潤・進展を抑制することを示してきた。
今年度は膵癌肝転移の形成にも注目し、PSCと類似の星細胞である肝星細胞（HSC）に対するスクリーニングアッセイ系を新たに構築した。まず、不死化HSC細胞株に対してオートファジー阻害薬のクロロキンを投与し、HSC活性化マーカーであるαSMAの発現低下およびBODIPY染色による脂肪滴蓄積の増加を確認した。これを基盤としたアッセイ系を用い、東京大学創薬機構から提供された既承認薬3909化合物をスクリーニングした結果、脂肪滴の蛍光強度や数を指標に76種の候補薬を抽出し、複数の薬剤でHSCの活性化抑制を確認した。四塩化炭素を用いたマウス肝線維化モデルにおいて、候補薬である4-hydroxytamoxifenはIHCおよびRT-PCRでαSMAの発現を有意に抑制し、肝線維化改善効果を示した。また、別の候補薬であるOrlistatではALTの有意な低下が観察された。
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| 現在までの達成度 |
現在までの達成度
3: やや遅れている
理由
新たに開始した膵癌肝転移の形成に関しての解析は進んでいるものの、PSCを活性化/不活化する神経伝達物質、神経内分泌ホルモンの同定に至っていない。過去の論文報告と同じ機序を持つ薬剤を用いてin vitro実験で膵星細胞の活性化抑制を確認することができており、現在標的遺伝子を検索中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、肝転移モデルおよび膵癌細胞とHSCの共移植モデルを用いて、同定した候補薬が肝転移や腫瘍進展に及ぼす影響を評価し、膵癌肝転移に対する新規治療法開発を目指す。
また、PSC活性化/不活化に関与する神経伝達物質やその標的遺伝子の同定に関しても並行して進めていく。
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