| 研究課題/領域番号 |
23K06777
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
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| 研究機関 | 大阪医科薬科大学 |
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研究代表者 |
川畑 茂 大阪医科薬科大学, 医学部, 准教授 (90393454)
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| 研究分担者 |
伊藤 隆明 熊本保健科学大学, 保健科学部, 教授 (70168392)
藤野 孝介 熊本大学, 病院, 講師 (10837339)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2024年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | 小細胞肺癌 / PI3K/Akt/mTOR / mTOR阻害剤 / NOTCHシグナル / YAP1（転写因子） / Small cell lung cancer / mTOR / Notch / YAP1 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
小細胞肺がんは悪性度が高く、治療早期に抗がん剤耐性となる。NOTCHおよびYAP1は、小細胞肺がんにおける抗がん剤耐性メカニズムの一つである。mTORは小細胞肺がんの増殖に関与するが、抗がん剤耐性への関与は十分にわかっていない。申請者らはこれまでの研究から、「mTORはNOTCH1・YAP1との相互関係を介し、小細胞肺がんにおける抗がん剤耐性に関与する」という仮説を立てた。この仮説を検証する目的で、小細胞肺がん細胞株・患者腫瘍組織移植PDXマウスモデル・患者腫瘍組織標本を用いて、mTORとNOTCH1・YAP1の相互関係および組織内分布、mTOR阻害剤による抗がん剤耐性の変化を解析する。
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| 研究実績の概要 |
「小細胞肺がんの抗がん剤への感受性・耐性メカニズムの中で、mTORはどう関与するのか？」の問いに対して、具体的に以下の3つの「問い」：1）mTORは、NOTCH1・YAP1とどのような相互関係（上流または下流）にあるのか、2）mTOR阻害剤は、抗がん剤耐性のがん細胞に再び感受性を獲得させるのか、3）小細胞肺がん患者の腫瘍組織標本内において、mTOR活性とNOTCH1およびYAP1の発現・分布に関連性はあるのか、を設定し、「小細胞肺がんでのmTOR・NOTCH1・YAP1の相互関係解析と抗がん剤耐性克服の検証」を目的として研究中である。現在にかけて、具体的には小細胞肺がん細胞株を用いて、mTORとNOTCH1・YAP1の相互関係を解析中である。また小細胞肺がん細胞株およびPDXマウスモデルを用いて、mTOR阻害剤による抗がん剤耐性の変化を解析中である。mTOR阻害剤によるNOTCH pathwayへの制御に関しては論文発表を行った（Int J Oncol. 2023;63:128）。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
小細胞肺癌株でのclassical typeとvariant typeにおいて、mTOR阻害によるシグナル伝達カスケードの変化・形質の変化を比較検討中であるが、様々な細胞株において一定の所見が確認されていない。また小細胞肺癌患者由来の腫瘍組織移植PDX（patient-derived xenograft）マウスモデルを用いた検証に遅れが出ている。
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| 今後の研究の推進方策 |
小細胞肺癌株の種類よる神経内分泌形質を誘導する転写因子の発現を検討し、mTOR・NOTCH1・YAP1各々をノックアウトあるいは阻害剤で抑制し、薬剤耐性の変化をWST-1で評価する。小細胞肺癌患者由来の腫瘍組織移植PDX（patient-derived xenograft）マウスモデルを用いた検証を引き続き検討していく。腫瘍組織標本を対象とし、免疫組織学的にmTOR・NOTCH1・YAP1の発現・分布の解析を行うことを予定している。
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