| 研究課題/領域番号 |
23K06801
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分51020:認知脳科学関連
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター |
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研究代表者 |
柳下 聡介 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第五部, 室長 (30585592)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | アルツハイマー病 / タウ / 神経活動 / 神経原線維変化 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
加齢やアルツハイマー病によって，神経細胞の中に神経原線維変化(NFT)というものが形成される。NFTは，神経細胞内にタウというタンパク質が蓄積したものである。NFTを形成するタウは，本来のタウとは異なる性質を示す。しかし，最初のNFTがどのような条件下で形成されるのかは全く明らかになっていない。これまでに申請者は，神経細胞の活動によって，タウの状態が変化し得ることを見出してきた。本研究では，神経細胞の活動に伴って起きる現象の一部を阻害することによって，NFTの形成が起きる可能性について検証するものである。
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| 研究実績の概要 |
タウタンパク質は，過剰なリン酸化を受けると凝集して，神経原線維変化を形成する。神経原線維変化は，加齢した脳やアルツハイマー病の脳で見られる。タウのリン酸化がどのような条件で変化するのかを理解することは，脳の加齢やアルツハイマー病の発症メカニズムを理解する上で重要である。大きく分けて，二つのテーマで研究を進めた。
一つは，間歇的低酸素負荷モデルを用いた研究である。これまでに，間歇的低酸素負荷を施すとタウのリン酸化が増加することを見出していた。本研究においては，新たにアルツハイマー病モデルマウスを用いた研究を遂行した。その過程で，間歇的低酸素負荷がアミロイドβタンパク質（アルツハイマー病脳で蓄積が見られるタンパク質の一つ）の酸性を増加させること，やはり，タウのリン酸化を増加させることを見出した。特に興味深かったのは，間歇的低酸素負荷をしばらく行った後，マウスを通常環境で飼育してもその効果が持続していたことである。また，神経活動によって発現が増える遺伝子・タンパク質の量を調べたところ，間歇的低酸素負荷によってタンパク質翻訳が抑制されている可能性を見出した。
もう一つは，神経活動を起こした際に起きるタウのリン酸化の変化についての研究である。神経細胞でもマウスの脳においても，神経活動を惹起するとタウのリン酸化が減少することを明らかにした。今年度については，どの部分のリン酸化が変動するのかを明らかにした。また，その部位についての変異体を作製し，それらが微小管との結合に与える影響について解析を行った。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
実験の遂行上，様々なトラブルはあるが，おおむね順調に進捗した。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は，神経活動によって引き起こされるタンパク質翻訳に対して，タウがどのような影響を与えるのかを解析する。また，これまでにタウの機能に重要であると思われるリン酸化部位に関する変異型タウをノックインした細胞を作り，解析を行う。
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