脆弱X関連振戦運動失調症候群の不安定リピート伸長による細胞死と腫瘍化メカニズ ム

• 研究課題/領域番号: 23K06808
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分51030:病態神経科学関連
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 松浦 徹 自治医科大学, 医学部, 教授 (90402560)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2025年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: FXTAS / 体細胞モザイク / リピート不安定性 / 腫瘍化 / ミスマッチ修復遺伝子 / 脆弱X関連振戦失調症候群 / 不安定リピート伸長 / ゲノム不安定性 / 神経細胞死

研究開始時の研究の概要

本研究の目的は、FXTAS CGGリピート伸長制御因子を明らかにし、神経細胞死や腫瘍化に至る機構を解明して、治療法開発に応用することにある。そのために次のことを明らかにしていく。

①腫瘍を含むFXTAS体細胞組織においてリピート不安定性はどのようになっているか
②そのリピート不安定性制御因子は何か、そのメカニズムは何か
③そのリピート不安定性がどのように神経細胞死・腫瘍化をもたらすのか

研究実績の概要

FXTASは、FMR1遺伝子の5’UTRリピート長が 55 から 200に不安定伸長すると発症する神経変性疾患である。FXTASの詳細な分子病態は不明であり、腫瘍も高頻度に合併する。FXTAS剖検凍結組織（神経～非神経組織、膵臓・膵癌組織を含む計21組織）、白血球・リンパ芽球からDNAを抽出し、膵臓癌組織のリピート長が正常膵組織を含めたその他の組織に比べて著しく伸長し、不安定になっていることを確認した。更に、罹患神経組織（小脳）と非罹患神経・他臓器との比較解析を施行した。神経組織・非神経組織間共にマイルドな体細胞モザイクを認めたが、各組織のリピート不安定性は乏しかった。罹患組織と非罹患組織間の
リピート長・不安定性との明らかな相関は認めなかった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

計画通りに研究に着手し、結果を得た。

今後の研究の推進方策

FXTAS CGGリピート長の体細胞不安定性メカニズムを明らかにするために、複数のミスマッチ修復遺伝子(MMR)群 の役割を明らかにする。各組織からDNAと同時に抽出したRNA・タンパクを用いて、リアルタイムRT-PCR とウエスタンブロット法で各種MMR発現レベルを解析し、リピート長と不安定性との相関を検討する。その結果、最もリピート伸長と不安定性に寄与するMMRを決定する。