• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

TDP-43単量体の細胞質における凝集機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 23K06826
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分51030:病態神経科学関連
研究機関名古屋大学

研究代表者

渡邊 征爾  名古屋大学, 環境医学研究所, 講師 (70633577)

研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワードTDP-43 / 筋萎縮性側索硬化症 / 前頭側頭葉変性症 / アグリソーム / タンパク質凝集
研究開始時の研究の概要

TAR DNA結合タンパク質 43(TDP-43)は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)や前頭側頭葉変性症(FTLD)で傷害される神経細胞では核から消失して細胞質で凝集する。これまでの研究でTDP-43の単量体化が凝集体形成に重要であることが判明したため、本研究では、TDP-43の単量体化がTDP-43単量体の細胞質での凝集する際の詳細な分子機序を明らかにすることを目指す。本研究によってTDP-43の凝集体形成機序や凝集抑制方法が明らかになることで、将来のALS・FTLDの新規治療法開発に大きく貢献出来ると期待できる。

研究実績の概要

本年度は単量体TDP-43の凝集体形成における微小管系および液-液相分離の及ぼす影響を検討し、マウス神経芽腫細胞株Neuro2aにおいて、単量体TDP-43が主に微小管系に依存して凝集体を形成することを見出した。これと一致して、微小管の脱重合を促進するノコダゾールにより単量体TDP-43の凝集体の大きさは顕著に減少し、微小管依存的に形成される細胞内封入体アグリソームのマーカー分子と単量体TDP-43の凝集体が共局在を示した。一方で、液-液相分離を阻害する1,6-ヘキサンジオールによっては、単量体TDP-43は影響を受けなかった。そこで、単量体TDP-43の構成分子から凝集体形成に関与する分子を同定するため、界面活性剤不溶の成分を単離して質量分析によって網羅的に成分の同定を行った。その結果、熱ショックタンパク質HSP70やTDP-43と相互作用することが知られる各種のRNA結合タンパク質群、および多くのALS原因遺伝子産物が含まれており、ALS患者由来の封入体構成分子もその大多数が共通して含まれることが判明した。しかしながら、同定できた分子数が1000以上存在し、単量体TDP-43の凝集体形成に直接的に関与する分子を同定するには至らなかった。早期から単量体TDP-43の凝集体に含まれる分子は、より凝集体の核構造に含まれやすく、また凝集体形成に直接的に関与することが想定されるため、より強力な界面活性剤に変更して単量体TDP-43の凝集体の核構造に含まれる分子を同様に同定する実験を進めている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度の研究により、単量体TDP-43の凝集体形成に微小管系の寄与が大きいこと、および単量体TDP-43の凝集体形成において非常に多くの分子で不溶性が増加することが判明した。興味深いことに、多くのALSに関連する分子において不溶化が認められたことから、TDP-43の凝集体形成はALSの病態においても重要な変化であることが示唆された。質量分析で多くの分子が同定できた一方、その数が非常に多く絞り込みが困難であることから、来年度はより直接的に凝集体に関与する分子の同定を第一に検討してく計画である。

今後の研究の推進方策

概要で述べたように、質量分析において同定できた分子数が膨大であったことから、次年度以降は単量体TDP-43の凝集体により直接的に関与する分子の同定を目指す。単量体TDP-43凝集体は、その成熟化に伴って不溶性が増強され、より強力な界面活性剤に対しても抵抗性を持つことが知られる。そこで、界面活性剤をより強力なものに変更して同様の質量分析を実施し、凝集体の核構造に含まれる分子を同定することを目指す。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (18件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 1件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 3件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Dimethyl fumarate improves cognitive impairment and neuroinflammation in mice with Alzheimer’s disease2024

    • 著者名/発表者名
      Wang Ting、Sobue Akira、Watanabe Seiji、Komine Okiru、Saido Takaomi C.、Saito Takashi、Yamanaka Koji
    • 雑誌名

      Journal of Neuroinflammation

      巻: 21 号: 1 ページ: 55-55

    • DOI

      10.1186/s12974-024-03046-2

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Genetic background variation impacts microglial heterogeneity and disease progression in amyotrophic lateral sclerosis model mice.2024

    • 著者名/発表者名
      Komine O., Ohnuma S., Hinohara K., Hara Y., Shimada M., Akashi T., Watanabe S., Sobue A., Kawade N., Ogi T., Yamanaka K..
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 27 号: 2 ページ: 108872-108872

    • DOI

      10.1016/j.isci.2024.108872

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Mitochondria-associated membrane collapse impairs TBK1-mediated proteostatic stress response in ALS2023

    • 著者名/発表者名
      Watanabe Seiji、Murata Yuri、Oka Yasuyoshi、Oiwa Kotaro、Horiuchi Mai、Iguchi Yohei、Komine Okiru、Sobue Akira、Katsuno Masahisa、Ogi Tomoo、Yamanaka Koji
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 120 号: 47

    • DOI

      10.1073/pnas.2315347120

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Monomerization of TDP-43 is a key determinant for inducing TDP-43 pathology in amyotrophic lateral sclerosis2023

    • 著者名/発表者名
      Oiwa Kotaro、Watanabe Seiji、Onodera Kazunari、Iguchi Yohei、Kinoshita Yukako、Komine Okiru、Sobue Akira、Okada Yohei、Katsuno Masahisa、Yamanaka Koji
    • 雑誌名

      Science Advances

      巻: 9 号: 31

    • DOI

      10.1126/sciadv.adf6895

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Intrinsic structural vulnerability in the hydrophobic core induces species-specific aggregation of canine SOD1 with degenerative myelopathy-linked E40K mutation2023

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto Kei、Watanabe Seiji、Akutsu Masato、Muraki Norifumi、Kamishina Hiroaki、Furukawa Yoshiaki、Yamanaka Koji
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 299 号: 6 ページ: 104798-104798

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2023.104798

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Sigma-1 receptor maintains ATAD3A as a monomer to inhibit mitochondrial fragmentation at the mitochondria-associated membrane in amyotrophic lateral sclerosis2023

    • 著者名/発表者名
      Watanabe Seiji、Horiuchi Mai、Murata Yuri、Komine Okiru、Kawade Noe、Sobue Akira、Yamanaka Koji
    • 雑誌名

      Neurobiology of Disease

      巻: 179 ページ: 106031-106031

    • DOI

      10.1016/j.nbd.2023.106031

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Sigma 1 receptor, an ALS16-causative gene product, prevents mitochondrial fragmentation via ATAD3A in ALS2023

    • 著者名/発表者名
      Watanabe S, Horiuchi M, Yamanaka K
    • 学会等名
      34th International Symposium on ALS/MND
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Oligodendrocyte-specific overexpression of mutant TDP-43 induces motor dysfunction in mice.2023

    • 著者名/発表者名
      Horiuchi M, Watanabe S, Komine O, Yamanaka K.
    • 学会等名
      THE 50th NAITO CONFERENCE Glia World
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Monomerization of TDP-43 is a key determinant for inducing TDP-43 pathology in amyotrophic lateral sclerosis2023

    • 著者名/発表者名
      Oiwa K, Watanabe S, Onodera K, Iguchi Y, Kinoshita Y, Komine O, Sobue A, Okada Y, Katsuno M, Yamanaka K
    • 学会等名
      Japan-UK Neuroscience symposium
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] ALS病態に関連した単量体TDP-43の細胞質における凝集メカニズムの解明2023

    • 著者名/発表者名
      柳澤紗良、渡邊征爾、大岩康太郎、山中宏二
    • 学会等名
      第46回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] TBK1は単量体化によって誘導されるリン酸化TDP-43の蓄積を抑制する2023

    • 著者名/発表者名
      酒井昭平、渡邊征爾、大岩康太郎、山中宏二
    • 学会等名
      第46回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] フマル酸ジメチルはアルツハイマー病モデルマウスの認知機能障害および神経炎症を改善する2023

    • 著者名/発表者名
      Wang Ting、祖父江顕、小峯起、渡邊征爾、齋藤貴志、西道隆臣、山中宏二
    • 学会等名
      第46回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] オリゴデンドロサイト特異的なALS関連変異型TDP-43の過剰発現はマウスの運動機能障害を惹起する2023

    • 著者名/発表者名
      堀内麻衣、渡邊征爾、山中宏二
    • 学会等名
      第46回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症においてσ1受容体はATAD3Aの単量体状態を維持することによってミトコンドリアの断片化を抑制する2023

    • 著者名/発表者名
      渡邊征爾、堀内麻衣、山中宏二
    • 学会等名
      第46回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] TBK1は単量体化によって誘導されるリン酸化TDP-43のクリアランスに重要である2023

    • 著者名/発表者名
      酒井昭平、渡邊征爾、大岩康太郎、山中宏二
    • 学会等名
      第64回日本神経病理学会総会学術研究会第66回日本神経化学会大会合同大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] マウスにおけるオリゴデンドロサイト特異的な変異型TDP-43過剰発現は運動機能障害を惹起する.2023

    • 著者名/発表者名
      堀内麻衣、渡邊征爾、山中宏二
    • 学会等名
      第64回日本神経病理学会総会学術研究会第66回日本神経化学会大会合同大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] タンパク質ストレス応答における小胞体・ミトコンドリア接触部の新たな役割2023

    • 著者名/発表者名
      渡邊征爾、山中宏二
    • 学会等名
      第64回日本神経病理学会総会学術研究会第66回日本神経化学会大会合同大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] A novel reporter, TDP-DiLuc, detects TDP-43 monomerization preceding TDP-43 pathology2023

    • 著者名/発表者名
      大岩康太郎, 渡邊征爾, 小野寺一成, 井口洋平, 岡田洋平, 勝野雅央, 山中宏二
    • 学会等名
      第64回日本神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2023-04-13   更新日: 2024-12-25  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi