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アルツハイマー病治療法開発にむけた神経細胞保護ペプチドの機能メカニズム解明

研究課題

研究課題/領域番号 23K06840
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分51030:病態神経科学関連
研究機関国立研究開発法人産業技術総合研究所

研究代表者

羽田 沙緒里  国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 主任研究員 (40581012)

研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワードアルツハイマー病
研究開始時の研究の概要

孤発性アルツハイマー病(AD)ではアミロイドAβ(Aβ)の多様な可溶性オリゴマーが、様々な標的分子を介して神経傷害を引き起こす。ADの予防・治療法開発は喫緊の課題であるが、安価で有効な治療法確立には至っていない。申請者はAβの神経毒性を抑制するp3-Alcβペプチドを見出した。本研究は、p3-Alcβの分子作用機構を解明しADを含む神経変性疾患の治療法開発に資する知見を得ることを目的とする。

研究実績の概要

孤発性アルツハイマー病(AD)は、発症原因とされるアミロイドβ(Aβ)が形成する多様な可溶性オリゴマーが、様々な標的分子を介して神経傷害を引き起こし、時間をかけて徐々に神経変性を進行させる疾患である。認知症の予防・治療法開発は喫緊の課題であるが、Aβオリゴマーの神経機能障害を引き起こす複雑性が、ADの発症機構の解明と治療薬開発を困難にしていると考えられる。申請者は脳・神経系細胞のミトコンドリアを活性化することでAβオリゴマーの神経毒性を抑制するp3-Alcβペプチドを見出した。AD患者では脳内Aβの蓄積が進む一方で、ミトコンドリア機能の低下し、神経保護機能を持つp3-Alcβの脳脊髄液中の量は減少する。本研究は、p3-Alcβが神経保護作用を示す分子機構を解明することにより、ADを含む神経変性疾患の治療法開発に資する知見を得ることを目的とする。今年度は、p3-AlcβがAβオリゴマーによる毒性から神経細胞を保護する作用メカニズムとして、カルシウムイオンに着目し解析を実施した。Aβオリゴマーは細胞内への過剰なカルシウムイオンの流入を引き起こし、これが神経変性の引き金となることが報告されている。解析の結果、p3-AlcβはAβオリゴマーによるNMDA型グルタミン酸受容体の異常活性化を介したカルシウムの過剰な流入を抑制していることを見出した。また、細胞内においてミトコンドリアを活性化させるシグナル伝達経路について解析を実施した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

p3-Alcβの機能解明のための実験データを蓄積することができた。

今後の研究の推進方策

p3-Alcβが神経細胞のNMDA受容体を介して、カルシウムの過剰流入を抑制していることは明らかになったが、神経細胞の活性化とAβオリゴマーによる毒性からの保護機能を発現する機構について、まだ十分に解明できていないため、作用メカニズムの詳細について解析を続ける。また、神経細胞のみならずグリア細胞にも作用しているデータを得ているため、アルツハイマー病に関連した機能メカニズム解析を実施する。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (10件)

すべて 2023

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 2件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Brain <scp>p3‐Alcβ</scp> peptide restores neuronal viability impaired by Alzheimer's amyloid β‐peptide2023

    • 著者名/発表者名
      Hata S, Saito H, Kakiuchi T, Fukumoto D, Yamamoto S, Kasuga K, Kimura A, Moteki K, Abe R, Adachi S, Kinoshita S, Yoshizawa-Kumagaye K, Nishio H, Saito T, Saido TC, Yamamoto T, Nishimura M, Taru H, Sobu Y, Ohba H, Nishiyama S, Harada N, Ikeuchi T, Tsukada H, Ouchi Y, Suzuki T
    • 雑誌名

      EMBO Molecular Medicine

      巻: - 号: 5 ページ: 1-15

    • DOI

      10.15252/emmm.202217052

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Axonal transport of Frizzled5 by Alcadein α-containing vesicles is associated with kinesin-12023

    • 著者名/発表者名
      Shiraki Yuzuha、Mitsuma Monet、Takada Ritsuko、Hata Saori、Kitamura Akira、Takada Shinji、Kinjo Masataka、Taru Hidenori、M?ller Ulrike C.、Yamamoto Tohru、Sobu Yuriko、Suzuki Toshiharu
    • 雑誌名

      Molecular Biology of the Cell

      巻: 34 号: 11

    • DOI

      10.1091/mbc.e22-10-0495

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] アルツハイマー病と免疫 - 脳内ペプチドp3-Alcβによるミトコンドリア活性の増強と神経炎症抑制 -2023

    • 著者名/発表者名
      鈴木利治、羽田沙緒里
    • 雑誌名

      炎症と免疫

      巻: 31 ページ: 548-551

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] アルツハイマー病の有効な治療法開発に向けて2023

    • 著者名/発表者名
      羽田沙緒里
    • 学会等名
      第60回日本生化学会北海道支部例会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] アルツハイマー病による神経障害を抑制する脳内ペプチドの解析と治療法開発への応用2023

    • 著者名/発表者名
      羽田沙緒里、齋藤遥、尾内康臣、鈴木利治
    • 学会等名
      第96回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 神経機能ペプチドp3-Alcβの前駆体Alcadeinβの発現制御機構2023

    • 著者名/発表者名
      木下祥一、羽田沙緒里、鈴木利治
    • 学会等名
      第96回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 脳内在性ペプチドp3-AlcβはAβオリゴマーによる神経細胞内へのCa2+流入効果を抑制する2023

    • 著者名/発表者名
      茂手木 広一, 齋藤 遥, 木下 祥一, 羽田 沙緒里, 鈴木 利治
    • 学会等名
      第96回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] p3-Alcβ製剤(ALC919)を用いた経皮吸収アルツハイマー病治療薬開発2023

    • 著者名/発表者名
      鈴木 利治, 尾内 康臣, 安達 博敏, 羽田 沙緒里
    • 学会等名
      第96回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] p3-Alcβ のAβ オリゴマー神経傷害性に対する機能解明2023

    • 著者名/発表者名
      羽田沙緒里、齋藤遥、茂手木広一、鈴木利治
    • 学会等名
      第42回日本認知症学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Brain derived p3-Alcβ peptide enhance the mitochondrial activity and protect neurons against Aβ toxicity2023

    • 著者名/発表者名
      Saori Hata
    • 学会等名
      Neuroscience 2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会

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公開日: 2023-04-13   更新日: 2024-12-25  

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