| 研究課題/領域番号 |
23K06842
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52010:内科学一般関連
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| 研究機関 | 旭川医科大学 |
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研究代表者 |
奥村 利勝 旭川医科大学, 医学部, 教授 (60281903)
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| 研究分担者 |
高草木 薫 旭川医科大学, 医学部, 教授 (10206732)
野津 司 旭川医科大学, 医学部, 教授 (30312367)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
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| キーワード | グレリン / 中枢神経 / ラット / 敗血症死 / 迷走神経 / 敗血症 / 抗炎症作用 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、『神経ペプチドghrelinは中枢神経系に作用して抗炎症作用を介して敗血症の病態を改善する』との仮説を立てこれを検証する。研究には、従来のモデルよりも圧倒的に短時間で死亡する新規敗血症モデルラット（lipopolysaccharideとcolchitine皮下投与）を確立したので、このモデルを用いてghrelinが中枢神経系に作用し敗血症による死亡からレスキューするのか、そのメカニズムを解明する。
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| 研究実績の概要 |
申請者は、中枢神経系がどのように胃腸機能調節に関わるかについての基礎研究を、この30年継続研究し、Gastroenterology３編を含む約90編の脳腸相関に関わる英文原著論文を公表して来た。オレキシンが摂食亢進作用を有すと公表された1998年からこの25年間はオレキシンに関する研究を続け、論文を公表してきた。オレキシンは中枢神経系に作用して胃酸分泌や消化管運動を迷走神経依存性に促進させる。また、オレキシンは中枢神経系に作用して迷走神経依存性に腸管透過性亢進(leaky gut)を改善することを見出した。更に、オレキシンは中枢神経系に作用して、一部このleaky gut改善作用を介して、敗血症の病態を改善することを見出した。今回は脳内でオレキシンと機能的に連関するグレリンが脳に作用して敗血症の病態を改善するかを明らかにすることを目的にしている。この１年の研究では、グレリンの脳室内投与がラットの敗血症死モデル（lipopolysacharrideとコルヒチン皮下投与）において、容量依存性に敗血症死を抑制すること、この作用が迷走神経を介すること、更にこの作用には脳内のオレキシンは関与しないことを見出した。加えて、2-deoxy-d-glucoseによる中枢性迷走刺激は敗血症死を阻止するが、この作用はグレリンの受容体antagonistの脳室内投与によりブロックされたので、脳内で確かにグレリンが作用していることが明らかになった。今後は更にこのグレリンの中枢神経を介する敗血症死阻止作用における末梢のメカニズムを解明する。一つはvagal cholinergic anti-inflammatory pathwayを想定しており、このpathwayには脾臓が関与することが想定されているので、摘脾動物での検討を考慮中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初予定していた実験の半分は遂行し、すでに論文として公表した（下記）。
Igarashi S, Nozu T, Ishioh M, Funayama T, Sumi C, Saito T, Toki Y, Hatayama M, Yamamoto M, Shindo M, Tanabe H, Okumura T. Ghrelin prevents lethality in a rat endotoxemic model through central effects on the vagal pathway and adenosine A2B signaling. J Physiol Biochem. 2023;79:625-634.
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| 今後の研究の推進方策 |
グレリンの中枢神経系を介した敗血症死改善作用のメカニズムを、脳内メカニズムと末梢メカニズムの双方から解明する。脳内メカニズムにはグレリンの作用部位の同定やドパミンやヒスタミン、アデノシン神経系の関与を明らかにする。末梢メカニズムでは、肝臓、腎臓、心臓、肺などの臓器障害の評価を血液生化学的、病理組織学的に解明する。
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