糸球体門部小血管増生に着目した糖尿病性腎臓病の進展抑制機序の解明

• 研究課題/領域番号: 23K06849
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52010:内科学一般関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 清水 美保 金沢大学, 医学系, 准教授 (10547136)
• 研究分担者: 古市 賢吾 金沢医科大学, 医学部, 教授 (50432125) ; 遠山 直志 金沢大学, 附属病院, 特任教授 (50624871)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2027-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2026年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2025年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 糖尿病関連腎臓病 / 糖尿病性腎症 / 腎病理 / バイオマーカー / 腎予後 / 糖尿病性腎臓病

研究開始時の研究の概要

糖尿病に伴う腎障害は多様化しており、糖尿病性腎臓病（DKD）の診療における腎病理所見の有用性が改めて増している。本研究は、2型糖尿病に伴う糖尿病性腎臓病の腎保護に関連する腎病変として「糸球体門部小血管増生」に着目し、腎生検施行例ならびに腎摘出施行例を対象として、臨床・病理学的意義ならびに腎予後を予測する指標としての可能性を示すことを目的とする。

研究実績の概要

糖尿病に伴う腎障害は多様化しており、糖尿病関連腎臓病（DKD）の診療における腎病理所見の有用性が改めて増している。本研究は、2型糖尿病に伴うDKDの腎保護に関連する腎病変として「糸球体門部小血管増生」に着目し、腎生検診断例ならびに腎摘出術施行例を対象とした検討により、「糸球体門部小血管増生」の臨床・病理学的意義ならびに腎予後の予測指標としての可能性を示すことを目的とする。2023年度は、日本腎臓学会の公的研究班で収集された2型糖尿病に伴うDKDの腎生検診断例で、腎生検時に尿蛋白陽性（尿蛋白量 0.15g/gCr（またはg/日）以上）であった811例を対象として、「糸球体門部小血管増生と関連する臨床・病理所見」「糸球体門部小血管増生と腎予後（推算GFRの50％低下かつ/または腎代替療法導入）との関連」を検討した。
その結果、
（１）糸球体門部小血管増生を677例（83.5%）に認めた。
（２）糸球体門部小血管増生と間質線維化・尿細管萎縮との負の相関を認めた。
（３）腎複合イベント発症率は、糸球体門部小血管増生を有する群で低率であった。さらに、G1～G2区分、G3a～G5区分およびA2区分、A3区分のいずれにおいても、糸球体門部小血管増生が腎複合イベント発症のリスク低下に関連していた。これらの予後解析の結果は、総死亡を競合リスクイベントとして考慮した検討においても不変であった。
以上の成績を、学会発表（第38回日本糖尿病合併症学会）ならびに学術論文（J Diabetes Investig. 2023;14(11):1268-1278）として報告した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

2023年度は、2型糖尿病に伴う腎生検診断されたDKDの尿蛋白陽性例において、糸球体門部小血管増生と間質線維化・尿細管萎縮との負の相関を認めるとともに、糸球体門部小血管増生の存在は腎複合イベント発症のリスク低下にも関連する可能性を示し、その成績を学術論文としてJ Diabetes Investig誌に発表した。

今後の研究の推進方策

2023年度の腎生検施行例を対象とした臨床・病理学的検討に続いて、①腎摘出術施行例を対象とした臨床・病理学的検討、②バーチャルスライドを活用した腎病理の定量的評価・解析、③ナノCTによる腎組織の画像評価・解析、④主要な血管新生促進因子である血清VEGF濃度の測定を進める。

研究成果

• [雑誌論文] Polar vasculosis is associated with better kidney outcome in type 2 diabetes with biopsy-proven diabetic kidney disease: A multicenter cohort study (2023)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Furuichi K, Toyama T, Yamanouchi M, Hoshino J, Kitajima S, Hara A, Iwata Y, Sakai N, Yuzawa Y, Kitamura H, Sato H, Shibagaki Y, Suzuki Y, Uesugi N, Ueda Y, Kohagura K, Samejima K, Tsuruya K, Nishi S, Nishino T, Makino H, Matsuo S, Ubara Y, Yokoyama H, Wada T
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 14(11) 号: 11 ページ: 1268-1278
  • DOI: 10.1111/jdi.14059
  • 査読あり
• [学会発表] 糖尿病性腎臓病における糸球体門部小血管増生と腎予後の関連 (2023)
  • 著者名/発表者名: 清水美保、古市賢吾、遠山直志、山内真之、星野純一、乳原善文、鮫島謙一、鶴屋和彦、和田隆志
  • 学会等名: 第38回日本糖尿病合併症学会