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アルツハイマー病のインスリンシグナリング標的治療:モデルマウスにおける解析

研究課題

研究課題/領域番号 23K06886
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分52010:内科学一般関連
研究機関愛媛大学

研究代表者

大八木 保政  愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (30301336)

研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
キーワードアルツハイマー病 / 糖尿病 / インスリンシグナリング / アポモルフィン / アミロイドβ蛋白 / モデルマウス / アミロイドβ / 3xTg-ADマウス
研究開始時の研究の概要

アルツハイマー病(AD)は「脳の糖尿病」状態と考えられているが、私たちは、アポモルフィン(APO)による3xTg-ADマウスの認知機能改善、および脳神経細胞のインスリン抵抗性改善を報告した。さらに最近、培養細胞系でAPOのインスリンシグナリング改善作用を確定した。本研究では、3xTg-ADマウスにおいて、①糖尿病薬とAPOの効果の比較、②糖尿病を誘導した3xTg-ADマウスと非糖尿病3xTg-ADマウスにおけるAPOや糖尿病薬の効果の比較、③インスリンシグナリング阻害薬NT157によるAPO効果の抑制を検証し、AD治療におけるAPOの作用機序および優位性を確定する。

研究実績の概要

最近、アルツハイマー病(AD)の早期段階においてアミロイドベータ蛋白(Abeta)を標的とする分子標的薬が承認されている。しかし、ある程度進行した認知症で認知機能を改善する効果はない。私たちが取り組んでいるアポモルフィン(APO)は脳神経細胞で低下しているインスリン受容体感受性、すなわち細胞内のインスリンシグナリングを改善することで、ADで進行した認知機能障害を改善することが期待できる。ADモデルの3xTg-ADマウスでは、脳組織におけるインスリンシグナリングの低下があり、APO治療でインスリン抵抗生が改善する。本研究では3xTg-ADマウスを用いて、認知機能やAD病理におけるAPOの効果を従来の糖尿病薬(Liraglutide、Vildagliptin、Metforminなど)と比較する。現在は、3xTg-ADマウスを九州大学から愛媛大学に移譲して、認知機能解析システムおよび病理解析システムのセットアップを進めている状況である。しかし、3xTg-ADマウスに対するAPO治療の条件は既に確立しているが、マウスの中枢神経系に対する糖尿病薬の至適投与条件を検討中である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

3xTg-ADマウスに対する糖尿病薬投与の条件設定に時間を要している。また、大学院生の実験時間の制約などによる。

今後の研究の推進方策

まず、APOによるPI3K-Aktシグナル活性化の機序に関する細胞実験の結果をまとめて論文を作成中であり、近日中に投稿を予定している。並行して、マウスにおけるin vivo実験系の確立を進める。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて 2023

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (3件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Case report: Frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis caused by a missense variant (p.Arg89Trp) in the valosin-containing protein gene2023

    • 著者名/発表者名
      Miura Shiroh、Hiruki Shigeyoshi、Okada Tomohisa、Takei Satoko Itani、Senzaki Kensuke、Okada Yoko、Ochi Masayuki、Tanabe Yuki、Ochi Hirofumi、Igase Michiya、Ohyagi Yasumasa、Shibata Hiroki
    • 雑誌名

      Frontiers in Genetics

      巻: 14 ページ: 1155998-1155998

    • DOI

      10.3389/fgene.2023.1155998

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Reduced Autophagy in Aged Trigeminal Neurons Causes Amyloid β Diffusion2023

    • 著者名/発表者名
      Sonoda R、Kuramoto E、Minami S、Matsumoto SE、Ohyagi Y、Saito T、Saido T、Noguchi K、Goto T.
    • 雑誌名

      Journal of Dental Research

      巻: - 号: 8 ページ: 938-946

    • DOI

      10.1177/00220345231156095

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Alzheimer病の糖尿病的機序と高齢者の認知症予防.2023

    • 著者名/発表者名
      大八木保政
    • 雑誌名

      神経治療学

      巻: 40 ページ: 208-213

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [雑誌論文] 【特集】認知症予防を考慮した糖尿病の治療.未来の治療薬開発.2023

    • 著者名/発表者名
      大八木保政
    • 雑誌名

      月刊糖尿病#150

      巻: 15 ページ: 70-76

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] V180I変異プリオン病患者3例の解析:アミロイドβオリゴマーの病態関与の可能性.2023

    • 著者名/発表者名
      大八木保政、桑垣詩織、千崎健佑、松本清香、越智雅之
    • 学会等名
      第42回日本認知症学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 教育講演1:高齢者の脳卒中2023

    • 著者名/発表者名
      大八木保政
    • 学会等名
      第65回日本老年医学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Apomorphine activates insulin signaling and protects cells from Alzheimer’s amyloid-beta toxicity.2023

    • 著者名/発表者名
      藤下幸穂、武井聡子、三浦史郎、越智雅之、大八木保政
    • 学会等名
      第64回日本神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書

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公開日: 2023-04-13   更新日: 2024-12-25  

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