膵外腫瘍による低血糖にインスリン様成長因子はどう関与するのか？

• 研究課題/領域番号: 23K06893
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52010:内科学一般関連
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 福田 いずみ 日本医科大学, 医学部, 教授 (80238477)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2025年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: IGF-II / 低血糖

研究開始時の研究の概要

種々の腫瘍性疾患の経過中に低血糖がみられる。その病態は膵島β細胞由来のインスリノーマと区別して膵外腫瘍による低血糖症（NICTH）とよばれる。NICTHの本態はインスリン様成長因子 (IGF)-II産生腫瘍であり、腫瘍からprocessing異常により前駆体 (pro IGF-II) のアミノ酸の一部が残存した大分子量 (big) IGF-IIが多量に分泌される。このbig IGF-IIの生物活性が正常IGF-IIと比べて強いのかは解明されていない。
本研究では、NICTHでなぜ低血糖が起こるのかを明らかにする一助として、big IGF-IIが標的細胞の各受容体と下流の情報伝達分子にもたらすリン酸化シグナルを定量し、big IGF-IIのインスリン様活性の強さを明らかにする。

研究実績の概要

低血糖を呈する膵外腫瘍 (NICTH)で産生される大分子IGF-II（big IGF-II）が低血糖を引き起こすに至るシグナル伝達経路を明らかにすることを目的として、本年度はまず、我々がこれまでにゲノム編集（CRISPR-Cas9システム）によって作出したIGF-I受容体／インスリン受容体のそれぞれを欠損するヒト横紋筋肉腫由来RD細胞を用い、各受容体経路のシグナル伝達を選択的に評価することのできる培養細胞実験系を構築した。また、NICTHが疑われ全国からbig IGF-II解析を依頼された低血糖症例について、患者血清を本研究に用いる旨の研究計画を新たに倫理委員会に申請し、承認が得られたことから、上記の培養細胞実験系において、実際にヒト血清によるIGF-I受容体／インスリン受容体の活性化レベルの評価に着手した。これまでのところ、big IGF-II陽性者の血清は陰性者の血清と比較して、IGF-I受容体／インスリン受容体をより強く活性化することがウェスタンブロッティングによるリン酸化解析で明らかとなり、さらにbig IGF-II陽性者の血清は、インスリン受容体よりもIGF-I受容体を強く活性化することを示す結果が得られつつあることから、今後より評価検体数を増やして再現性を確認するとともに、NICTHの腫瘍摘出前後でbig IGF-IIが陽性から陰性となった患者血清でのIGF-I受容体／インスリン受容体活性化レベルの比較や、各受容体下流の細胞内シグナル伝達、さらには細胞の糖取り込みに及ぼす影響についても検討を加えていきたい。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

IGF-I受容体／インスリン受容体のそれぞれを欠損するRD細胞を用いて各受容体の活性化レベルを評価する実験系を構築し、患者血清を本研究に用いる旨の研究計画の承認も得られたことから、実際にヒト血清を用いた評価を開始することができた。

今後の研究の推進方策

より多くの患者血清を用いて結果の再現性を確認するとともに、NICTHの腫瘍摘出前後での各受容体活性化レベルの比較や、各受容体下流の細胞内シグナル伝達等に及ぼす影響についても検討を加える。

研究成果

• [雑誌論文] Evolution of Pleural Solitary Fibrous Tumors Causing Severe Hypoglycemia after Exceptionally Long Asymptomatic Periods: Report of Two Surgical Cases (2024)
  • 著者名/発表者名: Takaya Suzuki, Hirotsugu Notsuda,Hisashi Oishi, Hiromichi Niikawa,Tatsuaki Watanabe, Yui Watanabe, Ken Onodera, Tetsuto Takeda, Ringo Sugawara, Masafumi Noda, Kanako Sakurai, Mototsugu Nagao, Izumi Fukuda and Yoshinori Okada
  • 雑誌名: Tohoku J. Exp. Med. 巻: not yet
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Big insulin-like growth factor 2-producing multiple solitary fibrous tumors treated with debulking surgery: A case report. (2023)
  • 著者名/発表者名: Keidai Y, Murakami T, Yamamura N, Tsunoda S, Ikeda A, Hida K, Nagao M, Yamada Y, Fukui A, Ogura M, Fukuda I, Nakamoto Y, Obama K, Inagaki N
  • 雑誌名: Front. Endocrinol 巻: 14 ページ: 1071899-1071899
  • DOI: 10.3389/fendo.2023.1071899
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Surgical resection of a retroperitoneal liposarcoma producing insulin-like growth factor II: a case report. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishiwaki N, Mikuriya Y, Takatsu F, Ochiai R, Kakishita T, Kobayashi N, Kobatake T, Hato S, Teramoto N, Nagao M, Fukuda I, Ohta K
  • 雑誌名: Surgical Case Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 19-19
  • DOI: 10.1186/s40792-023-01589-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dysglycemia with impaired insulin secretion after resection of a high-molecular-weight IGF-II producing tumor. (2023)
  • 著者名/発表者名: Shimada Y, Yamashita K, Fukuda I, Aizawa T
  • 雑誌名: JCEM Case Reports 巻: 1 号: 1 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1210/jcemcr/luac013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Serum miRNA-483 as a diagnostic and therapeutic marker of IGF-II-producing non-islet cell tumor hypoglycemia (NICTH). (2023)
  • 著者名/発表者名: M Okazaki-Hada, M Nagao, A Asai, I Fukuda, L Eliasson, M Iwabu
  • 学会等名: ENDO 2023 (105th Annual Meeting of the Endocrine Society)
  • 国際学会
• [学会発表] A case of non-islet cell tumor hypoglycemia which was ameliorated by pazopanib treatment. (2023)
  • 著者名/発表者名: Naoki Yamamoto, Masaaki Yamamoto, Naomi Kiyota, Yukiko Inaba, Keitaro Kanie, Shin Urai, Masaki Suzuki, Yuriko Sasaki, Yuka Oi, Yasutaka Tsujimoto, Yuma Motomura, Yuka Omachi, Hironori Bando, Genzo Iguchi, Izumi Fukuda, Hidenori Fukuoka, Wataru Ogawa
  • 学会等名: ENDO 2023 (105th Annual Meeting of the Endocrine Society)
  • 国際学会
• [学会発表] 非膵島細胞腫瘍性低血糖症の診断におけるIGF-II/IGF-I比とマイクロRNA miR-483の有用性の検討. (2023)
  • 著者名/発表者名: 羽田幹子、長尾元嗣、浅井明、福田いずみ、岩部真人
  • 学会等名: 第24回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
• [学会発表] IGF-II産生Non-islet cell tumor hypoglycemiaを呈した多発肝転移を伴う胃癌の2例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 関宏子、吉川雄一郎、菅朋子、小野寺晴子、岡村ゆか里、宮崎康、福田いずみ、山崎有人、笹野公伸
  • 学会等名: 第24回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
• [学会発表] 非膵島細胞腫瘍性低血糖症の診断・治療におけるマイクロRNA miR-483の意義（若手研究奨励賞審査講演） (2023)
  • 著者名/発表者名: 羽田幹子、長尾元嗣、川原百代、浅井明、福田いずみ、岩部真人
  • 学会等名: 第96回日本内分泌学会学術総会.
• [学会発表] 非膵島細胞腫瘍性低血糖症（NICTH）の臨床像およびマイクロRNA miR-483 のバイオマーカーとしての有用性（若手研究奨励賞審査口演） (2023)
  • 著者名/発表者名: 羽田幹子、長尾元嗣、川原百代、浅井明、福田いずみ、岩部真人
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 重症低血糖を呈した高分子IGF-II産生孤立性線維性腫瘍の一例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤島雄幸、岩倉敏夫，藤本寛太，籏谷雄二，松岡直樹， 服部悠斗，福田いずみ，長尾元嗣
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
• [図書] 内分泌代謝疾患Clinical Question 100 (2023)
  • 著者名/発表者名: 福田いずみ(分担執筆)
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 診断と治療社