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病態進行の完全抑制を目指した多角的集学的アプローチによる筋ジストロフィー治療開発

研究課題

研究課題/領域番号 23K06905
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分52010:内科学一般関連
研究機関東京大学

研究代表者

木村 公一  東京大学, 医科学研究所, 特任講師 (50596236)

研究分担者 大門 雅夫  東京大学, 医学部附属病院, 病院診療医(出向) (80343094)
中西 弘毅  東京大学, 医学部附属病院, 講師 (80835140)
研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2027-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2026年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2025年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
キーワード筋ジストロフィー / 心筋症 / 腎障害 / 治療開発 / 予後
研究開始時の研究の概要

筋ジストロフィーは進行性の難治性筋疾患であり、骨格筋障害や呼吸不全の進行がADLやQOLを著しく低下させ、心筋症が生命予後を悪化させる。また腎機能障害や不整脈を合併することも多い。本研究では、臨床研究と動物実験を並行して進め、多施設疫学研究では筋ジストロフィー患者の自然歴の追跡・予後規定因子の同定・および各種治療薬の治療効果について検証を進める。動物実験においては、各種薬剤・栄養療法・幹細胞治療などによる骨格筋および心機能への治療効果について検証を進める。本研究では、これらの多角的かつ集学的な治療法開発により、患者の骨格筋障害および心筋障害の完全な進行抑制を目指した治療法を開発する。

研究実績の概要

本研究は、病態進行の完全抑制を目指した多角的集学的アプローチによる筋ジストロフィーの治療開発であり、その目標は患者における心筋症と中心とした疾患病態の進行抑制・改善・治癒であるから、動物実験のみならず臨床的疫学アプローチもかかせないと考えられた。よって本研究においては、筋ジストロフィーモデル動物における治療効果の開発とともに、実臨床における筋ジストロフィー患者を対象とした治療効果の疫学的検討、これらを同時並行して進める方針とした。
まずモデル動物実験においては、筋ジストロフィーのモデルマウスに対する間葉系細胞治療の効果について検証を進め、間葉系細胞をもちいた治療が筋ジストロフィーマウスの骨格筋および心筋の病態を改善させることを明らかにした。これらの成果について、学会発表2件、英文論文発表1件をもって報告した。また、筋ジストロフィーモデルラットに対して新規心不全治療薬であるイバブラジンの投与実験を進め、イバブラジンの投与がモデルラットの心筋症を改善させることを明らかにした。これらの成果について、学会発表2件、英文論文発表1件をもって報告した。
さらに並行して臨床における筋ジストロフィー患者の疫学研究も進め、新規治療薬であるイバブラジンが頻脈かつ低血圧を示すデュシェンヌ型筋ジストロフィーの患者においても治療効果を示すこと、および忍容性があることを明らかにした。これらの成果について、学会発表1件、英文論文発表1件をもって報告した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今年度のモデル動物実験においては、筋ジストロフィーマウスに対する間葉系細胞治療の効果について検証を進め、細胞治療が骨格筋や心筋の進行を抑制することを明らかにし、その成果について日本筋学会学術集会および日本再生医療学会総会において報告するとともに、英文雑誌Stem Cell Research & Therapyに発表した。また筋ジストロフィーラットに対して新規心不全治療薬であるイバブラジンの投与実験を進め、イバブラジン投与が心筋症を改善させることを明らかにし、その成果についてAsian Pacific Society of Cardiology Congressおよび筋ジストロフィー治療研究会において報告するとともに、英文雑誌Experimental Animalsに発表した。
臨床における筋ジストロフィー患者の疫学研究も進め、新規治療薬であるイバブラジンが頻脈かつ低血圧を示すデュシェンヌ型の患者に対しても忍容性があり治療効果を示すことを明らかにし、その成果について日本神経治療学会学術集会において報告するとともに、英文雑誌International Heart Journalに発表した。
一方で、当初想定していたiPS細胞を用いた治療研究については先方の協力が得られなくなったため、別の間葉系細胞や核酸医薬をもちいた実験に研究計画を変更している。
これらの成果と計画変更状況を総合的に勘案し、おおむね順調に進捗していると考えられる。

今後の研究の推進方策

来年度以降、モデル動物実験においては、間葉系細胞の効果検証実験を進めるとともに、心不全の新規治療薬および腎機能に対する改善効果のあるSGLT2阻害薬の投与実験、および、栄養代謝改善効果を示すオメガ3・ケトン体の投与実験も進める。
臨床疫学研究においては、心腎関連と予後の関係、心不全の自然歴、臨床における新規心不全治療薬としてのSGLT2阻害薬の治療効果の検証、および近年承認された新しい筋ジストロフィー核酸医薬ビルトラルセン投与患者における心機能への効果検証を進める。
当初の研究計画にあったiPS細胞をもちいた共同研究ができなくなった課題はあるものの、代替手段として、間葉系細胞をもちいた実験、臨床研究の並行実施、核酸医薬・イバブラジン・ビルトラルセンなど他の新規治療薬の効果を検証することで、本研究の目的である多角的集学的アプローチによる治療開発を達成させる。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (16件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 4件、 招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Efficacy and Tolerability of Ivabradine for Cardiomyopathy in Patients with Duchenne Muscular Dystrophy2024

    • 著者名/発表者名
      Kimura K, Wakisaka A, Morita H, Nakanishi K, Daimon M, Nojima M, Itoh H, Takeda A, Kitao R, Imai T, Ikeda T, Nakajima T, Watanabe C, Furukawa T, Ohno I, Ishida C, Takeda N, Komai K
    • 雑誌名

      International Heart Journal

      巻: 65 号: 2 ページ: 211-217

    • DOI

      10.1536/ihj.23-563

    • ISSN
      1349-2365, 1349-3299
    • 年月日
      2024-03-30
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Ivabradine ameliorates cardiomyopathy progression in a Duchenne muscular dystrophy model rat2024

    • 著者名/発表者名
      Tochinai Ryota、Kimura Koichi、Saika Takeru、Fujii Wataru、Morita Hiroyuki、Nakanishi Koki、Tsuru Yoshiharu、Sekizawa Shin-ichi、Yamanouchi Keitaro、Kuwahara Masayoshi
    • 雑誌名

      Experimental Animals

      巻: 73 号: 2 ページ: 145-153

    • DOI

      10.1538/expanim.23-0087

    • ISSN
      0007-5124, 1341-1357, 1881-7122
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Natural history of Becker muscular dystrophy: a multicenter study of 225 patients2023

    • 著者名/発表者名
      Nakamura A, Matsumura T, Ogata K, Mori-Yoshimura M, Takeshita E, Kimura K, Kawashima T, Tomo Y, Arahata H, Miyazaki D, Takeshima Y, Takahashi T, Ishigaki K, Kuru S, Wakisaka A, Awano H, Funato M, Sato T, Saito Y, Takada H, Sugie K, Kobayashi M, Ozasa S, Fujii T, Maegaki Y, Oi H, Tachimori H, Komaki H
    • 雑誌名

      Ann Clin Transl Neurol

      巻: 10 号: 12 ページ: 2360-2372

    • DOI

      10.1002/acn3.51925

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Immunomodulatory amnion mesenchymal stromal cells preserve muscle function in a mouse model of Duchenne muscular dystrophy.2023

    • 著者名/発表者名
      Yuko Nitahara-Kasahara, Soya Nakayama, Koichi Kimura, Sho Yamaguchi, Yuko Kakiuchi, Chikako Nito, Masahiro Hayashi, Tomoyuki Nakaishi, Yasuyoshi Ueda, and Takashi Okada.
    • 雑誌名

      Stem Cell Research & Therapy

      巻: - 号: 1 ページ: 108-108

    • DOI

      10.1186/s13287-023-03337-0

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 筋ジストロフィーの心筋症治療2023

    • 著者名/発表者名
      木村公一, 森田啓行, 中西弘毅, 中村昭則, 松村剛, 伊藤英樹, 岡田尚巳
    • 雑誌名

      神経治療学

      巻: 40

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 労作時息切れ・筋力低下を示す心不全患者-拡張型心筋症?2023

    • 著者名/発表者名
      木村公一
    • 雑誌名

      心エコー

      巻: 24 ページ: 608-612

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [雑誌論文] 筋ジストロフィーの心臓ケア2023

    • 著者名/発表者名
      木村公一
    • 雑誌名

      難病と在宅ケア

      巻: 29 ページ: 18-21

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 羊膜間葉系間質細胞を用いた筋ジストロフィーモデル動物における治療評価2024

    • 著者名/発表者名
      笠原優子, 倉岡睦季, 木村公一, 峰岸かつら, 林真広, 中石智之, 上田恭義, 青木吉嗣, 岡田尚巳
    • 学会等名
      日本再生医療学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] DMD心筋症に対する新規治療薬の効果検証2023

    • 著者名/発表者名
      木村公一
    • 学会等名
      筋ジストロフィー治療研究会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Left ventricular functional change after ivabradine treatment in progressive cardiomyopathy of Duchenne muscular dystrophy2023

    • 著者名/発表者名
      Koichi Kimura, Koki Nakanishi, Masao Daimon, Tomoko Nakao, Megumi Hirokawa, Hiroyuki Morita
    • 学会等名
      Ultrasound World Congress
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 筋ジストロフィーの心筋症治療2023

    • 著者名/発表者名
      木村公一, 森田啓行, 中西弘毅, 中村昭則, 松村剛, 伊藤英樹, 岡田尚巳
    • 学会等名
      日本神経治療学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Ivabradine treatment for cardiomyopathy with autonomic nervous system disorder in a CRISPR/Cas9 gene-edited Duchenne muscular dystrophy model rat2023

    • 著者名/発表者名
      Tochinai R, Kimura K, Saika T, Miyamoto M, Shiga T, Fujii W, Tsuru Y, Sekizawa S, Yamanouchi K, Kuwahara M
    • 学会等名
      ilateral Symposium between Taiwan and Japan
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Duchenne型筋ジストロフィーモデル動物を用いた羊膜間葉系細胞の治療効果2023

    • 著者名/発表者名
      笠原優子, 倉岡睦季, 木村公一, 峰岸かつら, 中山宗哉, 林真広, 中石智之, 上田恭義, 青木吉嗣, 岡田尚巳
    • 学会等名
      日本筋学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] デュシェンヌ型筋ジストロフィー合併心不全に対するイバブラジンの忍容性と治療効果2023

    • 著者名/発表者名
      脇坂晃子, 木村公一, 北尾るり子, 今井富裕, 池田哲彦, 中島孝, 渡邉千種, 古川年宏, 大野一郎, 駒井清暢
    • 学会等名
      日本筋学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Ivabradine treatment for a rat model with Duchenne muscular dystrophy2023

    • 著者名/発表者名
      Kimura K, Tochinai R, Saika T, Morita H, Nakanishi K, Tsuru Y, Sekizawa S, Yamanouchi K, Kuwahara M
    • 学会等名
      Asian Pacific Society of Cardiology Congress
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Non-invasive diagnostic imaging for early diagnosis of cardiomyopathy in patients with muscular dystrophy2023

    • 著者名/発表者名
      Koichi Kimura, Hiroyuki Morita, Masao Daimon
    • 学会等名
      日本循環器学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演

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公開日: 2023-04-13   更新日: 2024-12-25  

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