| 研究課題/領域番号 |
23K06916
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52010:内科学一般関連
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| 研究機関 | 東京理科大学 |
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研究代表者 |
礒濱 洋一郎 東京理科大学, 薬学部薬学科, 教授 (10240920)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2025年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | 漢方薬 / 五苓散 / 気象病 / アクアポリン / 頭痛 / 活性成分 / システムバイオロジー |
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| 研究開始時の研究の概要 |
漢方薬の薬理作用は，主に臨床上の経験則に基づくものが多く，その作用を担う活性成分やその成分が￥相互作用する標的分子に関する情報は乏しく，このことが漢方薬の本質管理や新たな適用拡大を考える上での障害となっている．我々は，五苓散の薬理作用には標的分子としてAQP類が重要であることを見出してきた．そこで，本研究では，五苓散によるAQP機能阻害および発現調節に関わる成分を同定し，その体内動態を明確にするとともに，その成分とAQPとの相互作用の特徴を明確にすることで，薬物動態・薬力学相関に基づく，新たな科学情報の提唱を目指す．
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| 研究実績の概要 |
漢方薬の五苓散の薬理作用には，水チャネルのアクアポリン（AQP）類の調節が少なくとも一部関わることはこれまでの研究で明白である．また前年度に，低気圧（Δ40 hPa）に30分曝露したマウスの前庭神経上核で観察されるc-fos発現の亢進が五苓散によって抑制されることを見出している．すなわち，五苓散は内耳に存在するAQP4の機能を阻害することで低気圧に伴う頭痛を緩和すると推定される．そこで2024年度は低気圧によって生じる知覚過敏に対する五苓散の作用を調べた．低気圧曝露したマウスで頭部での50%痛覚閾値は，常気圧下の約1/4まで低下し，明確な過敏症を認めたが，マ五苓散あるいはAQP4阻害薬のTGN-020を前投与するとこの閾値の低下が消失した．また，両薬物は前庭神経上核および三叉神経脊髄路核でのc-fos発現も有意に低下させた．これらのことより，五苓散は前庭神経の刺激受容領域である内耳に存在するAQP4を阻害することで前庭神経から三叉神経へと伝搬する神経系の興奮を抑制することで頭痛治療効果を現すことが強く示唆された．
一方，五苓散は脳内炎症を抑制することも前年度までに明かにしているが，五苓散の構成生薬の桂皮に加え，蒼朮にサイトカイン産生抑制作用があることを見出した．蒼朮の作用はその主成分であるアトラクチロジンに基づくと考えられ，その作用はステロイド薬のdexamethasoneと比較すると弱いものの，atractylodinとdexamethasoneを併用すると，サイトカイン発現の抑制作用は相乗的に強まることが判明した．低気圧曝露時には，マウスの脳内ではアストロサイトの興奮によりサイトカインに加え血管拡張作用を持つCGRPの産生が増加することが見出しており，桂皮および蒼朮がこのアストロサイトの興奮を阻害することで低気圧頭痛の治療効果に一部関わる可能性も考えられる．
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| 現在までの達成度 |
現在までの達成度
3: やや遅れている
理由
気象病として知られる低気圧に伴う頭痛が，内耳に分布する前庭神経の興奮を引きとして発症することはすでに仮説として提唱されているものの，内耳で気圧の変化を感知する詳細な機序については未だ不明である．本研究においてAQP4の阻害作用を持つ五苓散およびTGN-020の両薬物が前庭神経および三叉神経の興奮に加え痛覚過敏を抑制したことは，気象病の発症にAQP4が関わることを示す大きな成果である．一方，AQP4の阻害とこれに基づく一連の効果に関わる活性成分の同定には至っておらず，漢方薬の薬効と血中の有効成分の濃度の変化の相関を得ようとする本研究の目標を鑑みると，2年目の進捗としてやや遅れていると判断される．
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| 今後の研究の推進方策 |
現在までに五苓散が低気圧誘発による痛覚過敏を抑制する効果には，内耳でのAQP4阻害に基づく前庭新神経の興奮を抑制することと，アストロサイトの過剰な興奮によるCGRPの産生の両機序が関わると考えられ，構成生薬のうち蒼朮および猪苓はこれらのうち前者を，一方，桂皮および蒼朮が後者を抑制すると推定している．本研究では，これらの薬理作用を担う生薬中の活性成分を同定することが最大の目標となる．生薬中の主要な成分についてはすでに同定されており，本研究ではそれら成分の標品を購入してその作用を調べるとともに，実験動物を用いたin vivo試験で，各成分の血中および脳脊髄液中濃度の推移と薬効との相関関係を明確にする予定である．これらのシステムバイオロジカルな検討を通じて，現代薬科学的に検証された五苓散の作用に基づく臨床適用に資する情報を構築する．
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