| 研究課題/領域番号 |
23K06921
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52020:神経内科学関連
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
鵜沢 顕之 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (10533317)
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| 研究分担者 |
桑原 聡 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (70282481)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 重症筋無力症 / 融合タンパク / MuSK抗体 / 新規治療 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
重症筋無力症（MG）は神経筋伝導が障害される難治性の自己免疫疾患であり、既存治療では寛解が得られにくく、特にMuSK抗体陽性MGは重症化しやすく、治療反応性も不良である。本研究ではMuSKタンパクにFc領域を結合させた融合タンパクMuSK-Fcを用いて、(1)MuSK抗体に対する中和活性と(2)MuSK抗体産生B細胞に対する傷害活性という2つの独立した作用機序を有することを明らかにすることを目的とする。MuSK-Fcは、理論的には完全な病態選択性を有し、有効性・安全性の両面から革新的治療としてMuSK抗体陽性MGを克服できる可能性がある。
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は、MuSK抗体陽性重症筋無力症（MuSK+MG）の新たな治療薬の候補として融合蛋白MuSK-Fcの有効性を検証することである。MuSK-FcにはMuSK領域によるMuSK抗体の中和活性と、Fc領域によるMuSK抗体産生病原性B細胞障害活性の2つの作用機序が想定される。
今年度は、MuSK-FcのMuSK抗体への結合・中和活性を検討した。市販されているモノクローナル抗体であるMuSK抗体、AChR抗体を濃度を振ってELISAプレートに固相化し、ビオチン化したMuSK-Fcと反応させた。その結果、MuSK抗体とは濃度依存性に結合がみられたが、AChR抗体とは結合がみられず、MuSK-FcとMuSK抗体の特異的な結合が示唆された。次に患者血清および健常者血清からIgGを抽出し、ELISAプレートに濃度別に固層化し、MuSK-Fcとの結合を確認した。結果、MuSK+MG患者由来IgGで健常者IgGと比較してMuSK-Fcとの高い結合が認められた。
現在は、MuSK-FcとMuSK抗体の競合アッセイ (ELISA)の解析を進めている。リコンビナントMuSKを固層化し、①患者IgGのみ群、②IgG+MuSK-Fc群、③MuSK-Fcのみ群、④IgG+エタネルセプト群を反応させ、ビオチン化human IgG抗体で検出を試みる予定としている。MuSK抗体産生病原性B細胞障害活性についてはELISPOTを用いて検討する予定であり、現在病原性B細胞の検出法の確立を目指している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
全体として研究はおおむね順調に進展していると考えている。このまま研究が進められれば、研究期間中に十分に研究課題の遂行が可能であると考えている。病原性B細胞の検出法が未確立であり、ELISPOT以外にもFACSなど複数の方法で検出ができないか模索中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後、MuSK-FcとMuSK抗体の競合アッセイ、MuSK抗体産生病原性B細胞障害活性を明らかにする検討を進めていく予定であり、並行して病原性B細胞の検出法の確立を目指している。
これらの機序を科学的に証明できれば、研究成果を国内外の学会や論文で報告していく予定である。
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