| 研究課題/領域番号 |
23K06934
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52020:神経内科学関連
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
石川 景一 順天堂大学, 大学院医学研究科, 准教授 (90733973)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | パーキンソン病 / 自律神経 / 交感神経 / iPS細胞 / αシヌクレイン / アルファシヌクレイン |
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| 研究開始時の研究の概要 |
パーキンソン病の病態に重要な、自律神経におけるαシヌクレインの蓄積と伝播の機序解明、および治療候補薬探索を目的とする。まずiPS細胞から交感神経細胞への高純度な誘導方法を確立し、健常者由来iPS細胞およびαシヌクレインの重複変異をもつiPS細胞を、交感神経に誘導し検討することで、パーキンソン病患者の交感神経における異常の検出、病態解明、更には薬剤スクリーニングによる治療候補薬同定を目指す。
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| 研究実績の概要 |
パーキンソン病はαシヌクレインを主成分とした細胞内封入体形成を病理学的特徴とする。近年の研究から多くのパーキンソン病患者でまず腸管神経系にαシヌクレインシードが生じ、これが自律神経を介して上行伝播して中枢神経系に至り、中脳黒質に達するとPDを発症すると考えられている。しかしながら、ヒト自律神経のαシヌクレイン蓄積や伝播に関する細胞レベルでの病態機序は不明のままである。本研究計画では、iPS細胞から自律神経細胞への効率的な誘導法を確立し、αシヌクレイン遺伝子変異の遺伝性PD由来iPS細胞から誘導した交感神経を用いて、パーキンソン病発症の病態解明および治療候補薬を同定することを目的としている。
令和5年度は、iPS細胞から交感神経細胞への効率よい分化誘導法を目指した。既報の誘導法を元に改善することで、約90-98%程度と高効率に誘導する方法を確立できた。さらに、この方法で誘導したiPS細胞由来交感神経細胞にαシヌクレインのシードを添加することで、特にαシヌクレイン重複変異を有する遺伝性パーキンソン病（PARK4）患者細胞でのみ、有意にαシヌクレインの細胞内凝集が引き起こされることを確認し、実際の病態を再現する疾患モデルを確立した。今後はさらに解析を加えることで、αシヌクレイン凝集機序やその細胞間伝播の機序の解明、それらを阻害する薬剤の同定などを進めていく予定である。また、病態解明につながる可能性のある付随するほかの表現型の検出も行う予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
予定していた健常者由来iPS細胞、および遺伝性パーキンソン病患者（PARK4）由来iPS細胞からの効率よい交感神経誘導法を確立できた。さらにこれら誘導した交感神経細胞の疾患表現型を一部再現することができた。以上から、研究はおおむね順調に進展しているといえる。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度に検出した疾患表現型をもとに、電気生理やタンパク質機能解析などにより、さらに詳細かつ複数の病態解明に近づく解析を追加する。また、他の種類の細胞との共培養によるより生理的環境に近いモデルによる病態解析、解明を目指す。さらに、発見した病態から、それを改善する可能性のある治療候補薬の同定を行う。
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