ミトコンドリア呼吸鎖障害によるパーキンソン病ドパミン神経特異的変性の分子機構

• 研究課題/領域番号: 23K06958
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 防衛大学校(総合教育学群、人文社会科学群、応用科学群、電気情報学群及びシステム工学群)
• 研究代表者: 天羽 拓 防衛大学校(総合教育学群、人文社会科学群、応用科学群、電気情報学群及びシステム工学群), 応用科学群, 准教授 (40453922)
• 研究分担者: 舩山 学 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (70468578)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2025年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: ミトコンドリア / パーキンソン病

研究開始時の研究の概要

ドパミン神経細胞の変性は、第1の要因である加齢に加え遺伝的素因や環境有害物質など多因子が関与していると考えられているが、ミトコンドリア機能障害が主原因ではないかという説が有力である。本研究では、ミトコンドリア機能障害、特に呼吸鎖複合体IVに着目した分子機序を検討し、パーキンソン病でドパミン神経細胞特異的に変性が起こる原因に迫る。

研究実績の概要

パーキンソン病の発症機序として、ミトコンドリア機能異常によるドパミン神経細胞死を示唆する知見が蓄積されている。我々は、ミトコンドリア膜間腔に局在する小さなタンパク質であるCHCHD8 (coiled-coil-helix coiled-coil-helix domain containing 8)に着目し、その機能およびパーキンソン病発症機序との関連を明らかにするため、CRISPR/Cas9システムを用いてドパミン神経前駆細胞であるヒト神経芽細胞腫SH-SY5YのCHCHD8欠損細胞を作製した。CHCHD8欠損SH-SY5Y細胞では、ミトコンドリア呼吸鎖IV（シトクロムcオキシダーゼ）の酵素活性が顕著に低下するなどしており、CHCHD8は呼吸鎖複合体IVに関する重要な因子であることが示唆された。また、CHCHD8欠損SH-SY5Y細胞ではミトコンドリアの銅含有量が低下していた。さらに銅に関連する呼吸鎖複合体IVの会合因子のうち、SCO1やSCO2、COA6の発現量に変化がなかった一方で、COX11およびCOX19の発現量が有意に低下していることを明らかにした。以上のこれまでの研究から、CHCHD8は呼吸鎖複合体IVのMTCO1サブユニットに含まれるheme a3-CuB二核中心へCuイオンの搬入する経路において何らかの役割を担っていることが考えられた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

申請時に予定していた研究をおおむね実施できたため。

今後の研究の推進方策

引き続きCHCHD8の機能を明らかにしていく。

研究成果

• [学会発表] Characterization of CHCHD2 variants linked to amyotrophic lateral sclerosis and Parkinson's disease. (2023)
  • 著者名/発表者名: A. Ikeda, M. Funayama, M. Yoshida, Y. Li, T. Inoshita, K. Shiba-Fukushima, H. Meng, T. Amo, I. Aiba, Y. Saito, N. Atsuta, R. Nakamura, G. Tohnai, J. Sone, Y. Izumi, R. Kaji, M. Morita, A. Taniguchi, K. Nishioka, Y. Imai, G. Sobue, N. Hattori, JaCALS
  • 学会等名: 第64回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Loss of CHCHD8 (COA4) caused mitochondrial respiratory Complex IV deficiency. (2023)
  • 著者名/発表者名: Taku Amo, Yuga Hikage
  • 学会等名: Euromit 2023
  • 国際学会
• [学会発表] CHCHD8 (COA4) はミトコンドリア呼吸鎖複合体IVの銅中心形成に関わる会合因子である (2023)
  • 著者名/発表者名: 天羽 拓, 日景 勇賀
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会