自己免疫性筋炎発症に関与する免疫メカニズムの探索

• 研究課題/領域番号: 23K06973
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 東海大学
• 研究代表者: 大貫 優子 東海大学, 医学部, 准教授 (20384927)
• 研究分担者: 椎名 隆 東海大学, 医学部, 教授 (00317744) ; 西野 一三 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第一部, 部長 (00332388) ; 鈴木 重明 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (50276242)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2025年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 炎症性筋疾患 / HLA / 自己免疫性筋炎

研究開始時の研究の概要

自己免疫性筋炎には複数の病型があることが知られている。申請者らは、各病型で特定のHLAアレルに頻度の偏りが生じることをこれまでの研究で見出した。本課題では、自己免疫性筋炎の血液DNAを用いてHLA多型解析を実施し、各病型に感受性を示す真のHLAアレルを同定する。さらに、感受性アレルを保持する筋組織におけるHLA多型解析とHLA発現解析を実施し、構造と発現の両面から病型間の相違等を調査する。

研究実績の概要

炎症性筋疾患は多様な病型を含む疾患である。今年度我々は、炎症性筋疾患のうち、日本人皮膚筋炎患者175名のHLA6座 (HLA-A, -B, -C, -
DRB1, -DQB1および-DPB1) のジェノタイピング、臨床病理学的特徴や自己抗体情報との関連解析を実施した。その結果、抗Mi2抗体陽性皮膚筋炎とHLA-DRB1*04:07が極めて強い相関を持つことを示し（OR; 28.9; p=0.00000009672）、論文報告した (J Rheumatol.jrheum.2022-1321,2023)。また、抗Ku抗体陽性筋炎44名のHLA解析を行った。病理学的所見において壊死と再生が顕著でない患者群において、HLA-DRB1*03:01とDRB1*11:01、DQB1*03:01が健常対象者より頻度が高い(OR; 50.2, 4.6, 2.8; p = 0.0045, 0.019, 0.027)一方、壊死と再生が強いグループでは、HLA-A*24:02, B*52:01, C*12:02, DRB1*15:02が健常対象群より少なかった(OR; 0.27, 0, 0, 0; p = 0.0036, 0.027, 0.016, 0.026）。これらの結果から、病理的特徴には遺伝学的背景が関連する可能性を示唆した。この結果を論文報告した（Neurology.102(8):e209268,2024）。炎症性筋疾患の複数の病型をHLA解析したことによって、それぞれ臨床像は類似するものの、異なる遺伝学的背景を持つことを明らかにすることができたと考える。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画通り、炎症性筋疾患の複数の病型に対して遺伝子解析を行い、疾患関連アレルを抽出できている。それぞれの病型の遺伝学的特徴と差異を論文報告した。これらのことから、本研究課題はおおむね順調に進展しているといえる。

今後の研究の推進方策

筋炎病型間の関連解析を行うとともに、同定した感受性HLAアレルを有する患者および健常者のDNA検体を用いて、感受性HLAアレルの遺伝子全領域を次世代シークエンシングにより決定する。されに、筋組織におけるHLA遺伝子変異及び発現解析を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Pathologic Features of Anti-Ku Myositis (2024)
  • 著者名/発表者名: Munenori Oyama, Marie-Therese Holzer, Yuko Ohnuki, Yoshihiko Saito, Yukako Nishimori, Shingo Suzuki, Takashi Shiina, Sarah Leonard-Louis, Olivier Benveniste, Udo Schneider, Werner Stenzel, Ichizo Nishino, Shigeaki Suzuki, Akinori Uruha
  • 雑誌名: Neurology 巻: 102 号: 8
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000209268
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Association Between HLA Alleles and Autoantibodies in Dermatomyositis Defined by Sarcoplasmic Expression of Myxovirus Resistance Protein A (2023)
  • 著者名/発表者名: Munenori Oyama, Yuko Ohnuki, Akinori Uruha, Yoshihiko Saito, Yukako Nishimori, Shingo Suzuki, Michio Inoue, Jantima Tanboon, Naoko Okiyama, Takashi Shiina, Ichizo Nishino, Shigeaki Suzuki
  • 雑誌名: Journal of Rheumatology 巻: 50 号: 9 ページ: 1159-1164
  • DOI: 10.3899/jrheum.2022-1321
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 皮膚筋炎とHLA多型との関連解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 〇大貫優子、大山宗徳、鈴木重明、漆葉章典、重成敦子、 鈴木進悟、西野一三、椎名隆
  • 学会等名: 第31回日本組織適合性学会大会