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大脳白質脳症の治療法開発に向けた病態解析

研究課題

研究課題/領域番号 23K07257
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
研究機関東京女子医科大学

研究代表者

下島 圭子  東京女子医科大学, 医学部, 講師 (30578935)

研究分担者 山本 俊至  東京女子医科大学, 医学部, 教授 (20252851)
研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2025年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2024年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワード治療法開発 / ゲノム編集 / MLC1 / アストロサイト / ERストレス
研究開始時の研究の概要

これまでMLC患者で認められた病的variantは、少なくとも片アリルがアミノ酸置換を生じるmissense variantであり、発熱や頭部外傷などの外的要因で階段状に病状が進行することからERストレスが高まった状態で細胞が障害をうけることで進行するのではと推測した。ヒトアストロサイト培養系U-251細胞にゲノム編集によってS93Lを導入し実験対象として、外的要因を加えることでERストレスが高まるか検証する。実験結果を基に、exon-skipping療法や分子シャペロン療法の効果を検証する。

研究実績の概要

皮質下嚢胞をもつ大頭型白質脳症(megalencephalic leukoencephalopathy; MLC)は常染色体潜性(劣性)遺伝形式を示す遺伝性大脳白質疾患である。大脳白質が緩徐に障害され、徐々に運動機能などが低下する進行性疾患である。2001年に22番染色体に位置するMLC1が原因遺伝子であることが明らかになった。研究代表者らはこれまで、日本人MLC患者における遺伝子診断に関わるとともに、MLCの指定難病・小児慢性特定疾病への認定に貢献してきた。しかしながら、根本的な治療法は未だ開発されていない。そこで本研究では、日本人のcommon variantであるS93Lをターゲットにした分子治療法開発を目的とした。
MLCにおいては、頭部MRI画像で大脳白質の嚢胞性変化を確認することが診断の根拠となる。大脳皮質がneuronで構成されているのに対して、白質はその軸索を取り巻くoligodendrocyteと支持組織となるastrocyteで構成される。MLCの原因遺伝子であるMLC1はastrocyteでのみ発現していることがわかっている。
研究代表者らのこれまでのMLC1遺伝子解析研究によって、日本人MLC患者においては少なくとも一方のアリルにS93L variantが認められており、S93Lが日本人のcommon variantとなっていることを明らかにした。次に多いのがA275Dである。そこでこの2つのvariantによる病態をまず最初に明らかにすべく、モデル細胞を用いてゲノム編集を行った。
その結果、両variantを順調に作成することができ、現在病態を解析中である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

目標どおり日本人で見つかったvariantをゲノム編集で作出することができたため。

今後の研究の推進方策

計画どおり作出されたvariantを有する細胞を用いて、ERストレスの有無など、機能的な変化を解析する。そしてその病態に対してそれを解消することができるコンパウンドなどの検索を行う。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (13件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 4件)

  • [雑誌論文] Haploinsufficiency of <i>NKX2-1</i> is likely to contribute to developmental delay involving 14q13 microdeletions2024

    • 著者名/発表者名
      Machida O, Sakamoto H, Shimojima Yamamoto K, Hasegawa Y, Nii S, Okada H, Nishikawa K, Sumimoto S, Nishi E, Okamoto N, Yamamoto T
    • 雑誌名

      Intractable & Rare Diseases Research

      巻: 13 号: 1 ページ: 36-41

    • DOI

      10.5582/irdr.2023.01119

    • ISSN
      2186-361X, 2186-3644
    • 年月日
      2024-02-29
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Rare mosaic variant of GJA1 in a patient with neurodevelopmental disorder2024

    • 著者名/発表者名
      Shimomura R, Yanagishita T, Ishiguro K, Shichiji M, Sato T, Shimojima Yamamoto K, Nagata M, Ishihara Y, Miyashita Y, Ishigaki K, Nagata S, Asano Y, Yamamoto T
    • 雑誌名

      Human Genome Variation

      巻: 11 号: 1 ページ: 2-2

    • DOI

      10.1038/s41439-023-00262-9

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Preimplantation genetic testing using comprehensive genomic copy number analysis is beneficial for balanced translocation carriers2023

    • 著者名/発表者名
      Yamazaki Aya、Kuroda Tomoko、Kawasaki Nami、Kato Keiichi、Shimojima Yamamoto Keiko、Iwasa Takeshi、Kuwahara Akira、Taniguchi Yuka、Takeshita Toshiyuki、Kita Yosuke、Mikami Mikio、Irahara Minoru、Yamamoto Toshiyuki
    • 雑誌名

      Journal of Human Genetics

      巻: 69 号: 1 ページ: 41-45

    • DOI

      10.1038/s10038-023-01202-9

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Identification of small-sized intrachromosomal segments at the ends of INV-DUP-DEL patterns2023

    • 著者名/発表者名
      Shimojima Yamamoto K, Tamura T, Okamoto N, Nishi E, Noguchi A, Takahashi I, Sawaishi Y, Shimizu M, Kanno H, Minakuchi Y, Toyoda A, Yamamoto T
    • 雑誌名

      Journal of Human Genetics

      巻: 68 号: 11 ページ: 751-757

    • DOI

      10.1038/s10038-023-01181-x

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Biallelic KCTD3 nonsense variant derived from paternal uniparental isodisomy of chromosome 1 in a patient with developmental epileptic encephalopathy and distinctive features2023

    • 著者名/発表者名
      Shimojima Yamamoto K, Yoshimura A, Yamamoto T
    • 雑誌名

      Human Genome Variation

      巻: 10 号: 1 ページ: 22-22

    • DOI

      10.1038/s41439-023-00250-z

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Breakpoint analysis for cytogenetically balanced translocation revealed unexpected complex structural abnormalities and suggested the position effect for MEF2C2023

    • 著者名/発表者名
      Tamura T, Shimojima Yamamoto K, Imaizumi T, Yamamoto H, Miyamoto Y, Yagasaki H, Morioka I, Kanno H, Yamamoto T
    • 雑誌名

      American Journal of Medical Genetics Part A

      巻: 191 号: 6 ページ: 1632-1638

    • DOI

      10.1002/ajmg.a.63182

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Type 2 congenital generalized lipodystrophy by NOTCH2 variant2023

    • 著者名/発表者名
      Imaizumi T, Shimomura R, Machida O, Yanagishita T, Shimojima Yamamoto K, Nagata M, Ishihara Y, Miyashita Y, Asano Y, Yamamoto T
    • 学会等名
      Human Genetics Asia 2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] A rare mosaic variant of GJA1 in a patient with neurodevelopmental disorder2023

    • 著者名/発表者名
      Shimomura R, Yanagishita T, Ishiguro K, Shichiji M, Sato T, Shimojima Yamamoto K, Ishigaki K, Nagata S, Nagata M, Asano Y, Yamamoto T
    • 学会等名
      Human Genetics Asia 2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Homozygous KCTD3 nonsense variant due to UPD associated with syndromic developmental epileptic encephalopathy2023

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto T, Shimojima Yamamoto K, Yoshimura A, Kanno H
    • 学会等名
      Human Genetics Asia 2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] A novel GNAO1 variant identified in a patient with clinically diagnosed as cerebral palsy2023

    • 著者名/発表者名
      Machida O, Imaizumi T, Miyamoto Y, Shimomura R, Yanagishita T, Shimojima Yamamoto K, Nagata M, Ishihara Y, Miyashita Y, Asano Y, Yamamoto T
    • 学会等名
      Human Genetics Asia 2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 2番染色体の短腕と長腕の2か所に偶発的に生じた微細欠失による神経発達障害を示した1例2023

    • 著者名/発表者名
      町田 修, 拜地愛子, 下村里奈, 柳下友映, 永田 智, 下島圭子, 石原康貴, 宮下洋平, 朝野仁裕, 山本俊至
    • 学会等名
      第46回日本小児遺伝学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] MAGI1を含む3p14微細欠失の2例2023

    • 著者名/発表者名
      町田 修, 柳下友映, 下村里奈, 田村豪良, 下島圭子, 岡本伸彦, 永田 智, 山本俊至
    • 学会等名
      第65回日本小児神経学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Potocki-Lupski症候群家族会の支援2023

    • 著者名/発表者名
      柳下友映, 下村里奈, 町田 修, 山本圭子, 永田 智, 山本俊至
    • 学会等名
      第65回日本小児神経学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書

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公開日: 2023-04-13   更新日: 2024-12-25  

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