| 研究課題/領域番号 |
23K07270
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 愛媛大学 |
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研究代表者 |
江口 真理子 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (40420781)
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| 研究分担者 |
江口 峰斉 愛媛大学, 医学部附属病院, 准教授 (50420782)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2024年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | 乳児白血病 / KMT2A融合遺伝子 / 前白血病幹細胞 / 白血病幹細胞 / 遺伝的背景 / 急性白血病 / 乳児 / 遺伝子異常 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
乳児白血病細胞の骨髄や肝組織での生存・増殖のメカニズムを解明し、白血病の発症プロセスにおける肝内局在の意義と、早期診断・治療、発症予防への応用の可能性を探る。さらに乳児白血病発症の環境要因や遺伝的背景と関連して、胎児肝でのKMT2A融合遺伝子や白血病化に必要な遺伝子異常の獲得のメカニズムを解明する。
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| 研究実績の概要 |
KMT2A-AFF1陽性の乳児白血病細胞および白血病細胞株を対象として、免疫不全マウス(NOGマウス)への移植による白血病モデルの作製を行っている。KMT2A-AFF1融合遺伝子陽性の乳児急性リンパ性白血病(ALL)の双生児例について解析を行った。双生児の一人がALL と診断された時点で無症状であったもう一人の双生児も検査により芽球の増加が認められた。こ白血病細胞株の免疫不全マウスへの移植では概ね20～60日以内に白血病を発症するが、無症状であった双生児の白血病細胞を免疫不全マウスに移植したところ、マウスでのALLの発症には約5ヵ月を要した。一方で移植後2ヵ月以降に採取したマウスの血漿のPCRではKMT2A-AFF1融合遺伝子を検出可能であり、白血病細胞の生着後も白血病発症にさらに長期間を要したと考えられた。移植時の白血病細胞は前白血病細胞に相当し、移植後にマウスの体内で白血病細胞への進展が生じたと考えられた。移植前とマウス白血病発症後の白血病細胞からRNAを抽出し発現解析を行ったところ、白血病細胞では移植前の細胞と比較して少数の遺伝子の発現の上昇あるいは低下を認めており、白血病細胞への進展に関与していると考えられる。それらの遺伝子について詳細な解析を継続して行う予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
おおむね順調に進展している。
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| 今後の研究の推進方策 |
免疫不全マウスへの移植モデルにおいて、白血病化の過程において発現が変化し、マウス体内での白血病化へ関与すると考えられる遺伝子の機能について詳細に検討する。白血病細胞において遺伝子発現を抑制することにより細胞の増殖能等に影響を与えるかどうかを検討する。また白血病を発症したマウスの肝臓より白血病細胞を分離し、白血病細胞の肝臓へのホーミング・局在に関与する接着因子やサイトカイン受容体などの発現の変化を発現アレイ等で解析する。
また遺伝的背景の関与を検討するために患者細胞より樹立したiPS細胞を用いたモデルの解析を行う。iPS細胞をCD34陽性細胞へ分化させ、in vitro肝内造血モデルを用いて培養し、対照群(健常人より樹立されたiPS細胞)と比較することにより遺伝的背景の造血細胞分化や増殖能への影響を検討する。また遺伝的背景の詳細を明らかにするために、患者由来の細胞と対照群で遺伝子発現パターンの差異や遺伝子変異の獲得の有無について検討する。
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