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新規症候性疾患ROBO1異常症における臨床的、分子遺伝学的研究

研究課題

研究課題/領域番号 23K07293
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
研究機関長崎大学

研究代表者

伊達木 澄人  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 准教授 (70462801)

研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2025年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
キーワード先天性下垂体機能低下症 / 斜視 / 全エクソーム解析 / 軸索誘導 / 脳梁低形成 / ROBO1
研究開始時の研究の概要

先天性下垂体機能低下症の大多数の原因は不明である。われわれはこれまでにROBO1遺伝子の両アレル性病的バリアントが、下垂体機能低下症、脳梁・脳幹の低形成、斜視、腎尿路形態異常、発達遅滞、特異顔貌を伴う新規症候性疾患の原因であることを世界で初めて報告した。また斜視、脳梁低形成がROBO1異常症の診断の鍵となる表現型であることを提唱した。
本研究では、先天性下垂体機能低下症、斜視、脳梁低形成の患者に対して候補遺伝子のパネル解析、全エクソーム解析を行い、ROBO1異常症の臨床スペクトラム、先天性下垂体機能低下症や斜視、中枢神経系の異常をきたす新規の疾患概念の確立を目指す。

研究実績の概要

われわれはこれまでにROBO1遺伝子の両アレル性病的バリアントが、下垂体機能低下症、脳梁・脳幹の低形成、斜視、腎尿路形態異常、発達遅滞、特異顔貌を伴う新規症候性疾患の原因であることを世界で初めて報告し、斜視、脳梁低形成がROBO1異常症の診断の鍵となる表現型であることを提唱した。本研究では、先天性下垂体機能低下症、斜視、脳梁低形成の患者に対して、候補遺伝子解析、もしくは全エクソーム解析を行い、ROBO1異常症の臨床スペクトラム、先天性下垂体機能低下症や斜視、中枢神経系の異常をきたす新規の疾患概念の確立を目指すものである。われわれは現在までに下垂体機能低下症に斜視、脳梁低形成を合併した症例4症例にトリオ全エクソーム解析を行った。1例はROBO1遺伝子に新規のホモ接合性フレームシフトバリアントを認め、その詳細な臨床像を報告した(Dateki et al. J Hum Genet 2019)。その他の3例では原因と考える遺伝子異常の特定には至らなかった。この3例においては新規の原因遺伝子の異常が含まれている可能性があり、今後の症例の蓄積にて共通の遺伝子異常がないか検討していく予定である。
これまでのROBO1異常症の臨床像の検討から、ROBO1異常症における下垂体機能低下症の浸透度は低いことが示唆された(Munch J, et al. Kidney Int, 2022)。今後、下垂体機能低下症合併例のみならず、斜視や脳梁低形成のみの表現型を有する症例も対象にひろげ、解析を進めていく予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

今回の研究では、異所性後葉を伴う先天性下垂体機能低下症、斜視、脳梁低形成の合併例を第一の研究対象としているが、その希少性から十分な症例数が確保できないが現状である。ROBO1異常症の各表現型(下垂体機能低下症、斜視、脳梁低形成、腎尿路形態異常等)の浸透度は低く、またその重症度も様々である。そのため、今後はいずれかの表現型を有する症例を積極的にリクルートし、解析対象としたい。

今後の研究の推進方策

当初ROBO1に加えて脳梁低形成、斜視、視神経低形成の既知の原因遺伝子群(HESX1, OTX2, SOX2, SOX3, BMP4, FGF8, TCF7L1, PHOX2A, SALL4, KIF21A, ROBO3, HOXA1, CHN1, TUBB3等)を網羅したパネル解析を行う予定であった。しかし、前述のように十分な研究対象症例数が確保できない状況があること、また、既知遺伝子異常症の頻度は高くないと推測されることから、将来的な新規原因遺伝子異常症の同定に向けて、全例、全エクソーム解析を優先することにした。また通常の遺伝子解析では同定しにくいゲノムコピー数の異常(微小欠失、重複)の同定のため、変異陰性例に対してはマイクロアレイ染色体検査を追加検査として行う。今後解析対象症例数が増えるようであれば、既知原因遺伝子パネル遺伝子解析を導入する予定である。
今後、遺伝子異常陽性例が蓄積された場合、過去の報告例とあわせて、詳細な表現型、成長発達の状況、ホルモン学的検査所見、頭部MRI所見、遺伝型(片アレル性、両アレル性)を含めたデータを集積し、ROBO1異常症の詳細な臨床スペクトラム、表現型の多様性、浸透度、自然歴、遺伝型―表現型の関連性を決定する。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (1件)

すべて 2023

すべて 学会発表 (1件) (うち招待講演 1件)

  • [学会発表] 先天性下垂体機能低下症の新知見2023

    • 著者名/発表者名
      伊達木澄人
    • 学会等名
      第49回日本神経内分泌学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演

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公開日: 2023-04-13   更新日: 2024-12-25  

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