不均一かつ多様なミクログリア構成にもとづく脱髄性疾患の新規治療点の解明

• 研究課題/領域番号: 23K07334
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 酒井 康成 九州大学, 医学研究院, 准教授 (10380396)
• 研究分担者: 瀬戸山 大樹 九州大学, 大学病院, 助教 (30550850) ; 加藤 隆弘 九州大学, 医学研究院, 准教授 (70546465)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2025年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: ミクログリア / 炎症性シグナル / ミトコンドリア / 自然免疫 / PKM2 / 不均一性 / 個人差 / CD14 / 脱髄 / 多様性 / 遺伝子発現

研究開始時の研究の概要

小児の後天性脱髄性症候群(Acquired Demyelinating Syndrome: ADS)は、急性散在性脳脊髄炎、多発性硬化症、MOG抗体関連疾患など、多彩な臨床病型を含む疾患群の総称である。ADSの5-10%は15歳未満の小児に発症するが、若年発症に寄与する生物学的メカニズムは不明である。本研究では、ADS患児由来誘導脳オルガノイドおよびミクログリア(induced microglia-like cells: iMG)を用いた、新しいヒト脳疾患モデルを構築する。iMG内の遺伝子発現・代謝プロファイルを網羅的に解析し、臨床上有用な活動性指標および治療標的を抽出する。本研究を通して、小児ADSを克服するための分子医学的エビデンスを創出する。

研究実績の概要

本研究では、これまで免疫介在性脳炎（後天性脱髄症候群）および急性脳炎・脳症に罹患した患児末梢血単球由来のミクログリア様細胞iMGCsを樹立した。iMGCsの自然免疫リガンドに対する反応性は多様であり、健常コントロールと炎症性脳疾患を発症した個体由来のiMGCs間では、LPSおよびpoly-I:C刺激後のサイトカイン産生レベルに有意な差は見られなかった。また炎症性シグナルの活性化レベルは、同一個体由来のiMGCs間で著しく不均一であること、またその応答性は各細胞のミトコンドリアストレスと相関することを見出した。さらに、ミトコンドリア内膜電位を安定化させるPKM2活性化剤(DASA-58)を添加すると、炎症性シグナルの活性化は有意に軽減することを見出した。現在、同患者由来iPS細胞から脳オルガノイドとミクログリアを分化させるシステムを樹立しており、今後同システムに基づく神経-免疫相関の定量的評価系を確立する。

現在までの達成度

2: おおむね順調に進展している

理由

関連する学術論文を発表した。

今後の研究の推進方策

大学院生と連携し、実験とデータ分析をさらに進める。

研究成果

• [雑誌論文] Expanding diversity in developmental profiles of very-low-birth-weight infants during 6?years after birth (2025)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Kyoko、Ogata Reina、Kajiwara Kenta、Inoue Hirosuke、Sakemi Yoshihiro、Ichiyama Masako、Sawano Toru、Yasuoka Kazuaki、Watabe Takahide、Kurata Hiroaki、Nakashima Toshinori、Sonoda Yuri、Chong Pin Fee、Akamine Satoshi、Ochiai Masayuki、Ohno Takuro、Yamashita Hironori、Sakai Yasunari、Ohga Shouichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 15 号: 1 ページ: 4504-4504
  • DOI: 10.1038/s41598-025-88721-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome Analysis of Japanese <i>Yersinia pseudotuberculosis</i> Strains Isolated From Kawasaki Disease Patients and Other Sources and Their Phylogenetic Positions in the Global <i>Y. pseudotuberculosis</i> Population (2025)
  • 著者名/発表者名: Yasuoka Kazuaki、Gotoh Yasuhiro、Hayashi Tetsuya
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: 69 号: 3 ページ: 182-190
  • DOI: 10.1111/1348-0421.13199
• [雑誌論文] Neurodevelopmental Changes and Postnatal Growth in the First 3 Years of Extremely Preterm Infants (2025)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga Yuka、Inoue Hirosuke、Miyauchi Yuta、Watabe Takahide、Yasuoka Kazuaki、Sawano Toru、Ochiai Masayuki、Sakai Yasunari、Ohga Shouichi
  • 雑誌名: Neonatology 巻: 122 ページ: 181-190
  • DOI: 10.1159/000541129
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ATP1A3 regulates protein synthesis for mitochondrial stability under heat stress (2024)
  • 著者名/発表者名: Fujii Fumihiko、Kanemasa Hikaru、Okuzono Sayaka、Setoyama Daiki、Taira Ryoji、Yonemoto Kousuke、Motomura Yoshitomo、Kato Hiroki、Masuda Keiji、Kato Takahiro A.、Ohga Shouichi、Sakai Yasunari
  • 雑誌名: Disease Models &amp; Mechanisms 巻: 17 号: 6
  • DOI: 10.1242/dmm.050574
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early hematopoietic cell transplantation for familial hemophagocytic lymphohistiocytosis in a regional treatment network in Japan (2024)
  • 著者名/発表者名: Ishimura Masataka、Eguchi Katsuhide、Sonoda Motoshi、Tanaka Tamami、Shiraishi Akira、Sakai Yasunari、Yasumi Takahiro、Miyamoto Takayuki、Voskoboinik Ilia、Hashimoto Kunio、Matsumoto Shirou、Ozono Shuichi、Moritake Hiroshi、Takada Hidetoshi、Ohga Shouichi
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: Mar 20 号: 5 ページ: 592-602
  • DOI: 10.1007/s12185-024-03721-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid and long‐lasting efficacy of high‐dose ambroxol therapy for neuronopathic Gaucher disease: A case report and literature review (2024)
  • 著者名/発表者名: Higashi Kanako, et al.
  • 雑誌名: Molecular Genetics &amp; Genomic Medicine 巻: 12 号: 4
  • DOI: 10.1002/mgg3.2427
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Etiology and Outcome of Area Postrema Syndrome in Childhood: Two Cases and a Literature Review (2024)
  • 著者名/発表者名: Tomari Y, Igata Y, Chong PF, Kajiwara K, Hatai E, Sonoda Y, Oba U, Kaku N, Koga Y, Sakai Y, Ohga S.
  • 雑誌名: Pediatr Neurol 巻: 152 ページ: 11-15
  • DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2023.12.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spliceosome malfunction causes neurodevelopmental disorders with overlapping features (2024)
  • 著者名/発表者名: Li Dong、Wang Qin、Bayat Allan et al.、Seyama Rie、Uchiyama Yuri、Matsumoto Naomichi、Taira Ryoji、Tashiro Katsuya、Sakai Yasunari et al.、Zackai Elaine H.、Akizu Naiara、Song Yuanquan、Hakonarson Hakon
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 134 号: 1
  • DOI: 10.1172/jci171235
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Heterogeneity and mitochondrial vulnerability configurate the divergent immunoreactivity of human induced microglia-like cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Yonemoto K, Fujii F, Taira R, Ohgidani M, Eguchi K, Okuzono S, Ichimiya Y, Sonoda Y, Chong PF, Goto H, Kanemasa H, Motomura Y, Ishimura M, Koga Y, Tsujimura K, Hashiguchi T, Torisu H, Kira R, Kato TA, Sakai Y, Ohga S.
  • 雑誌名: Clin Immunol 巻: 255 ページ: 109756-109756
  • DOI: 10.1016/j.clim.2023.109756
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiogenic and inflammatory responses in human induced microglia-like (iMG) cells from patients with Moyamoya disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Shirozu Noritoshi, et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 14842-14842
  • DOI: 10.1038/s41598-023-41456-z
  • 査読あり / オープンアクセス