| 研究課題/領域番号 |
23K07345
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所 |
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研究代表者 |
中西 圭子 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所, 障害モデル研究部, 客員研究員 (50280813)
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| 研究分担者 |
吉崎 嘉一 神戸大学, 医学研究科, 特命講師 (50393161)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2025年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2023年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
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| キーワード | ヒストンメチル化 / レトロトランスポゾン / 神経発達症 / 神経発達障害 / メチル化ヒストン |
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| 研究開始時の研究の概要 |
知的障害・精神遅滞の患者の多くが未だ診断がつかず、原因不明の場合が多い。ヒストンメチル化酵素遺伝子のハプロ不全は、カブキ症候群、クリーフストラ症候群など様々な特徴を持った知的障害・神経発達障害を引き起こすが、その機序は未だ明らかではない。我々は、メチル化ヒストン結合分子MPP8に着目し、欠損マウスを作成した。MPP8は白血病細胞でLINE-1レトロトランスポゾンを制御していることが報告されている。本研究では、Mpp8欠損マウスを解析し、Mpp8によるLINE-1の制御やヒストンメチル化異常が神経発達障害を引き起こす機序を検討する。
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| 研究実績の概要 |
知的障害／精神遅滞は原因不明の場合が多く、日本医療研究開発機構(AMED)が主導する希少／未診断疾患イニシアチブ(IRUD)が開始されているものの、未だ多くが診断できていない。DNA複製機構に関与するヒストンメチル化酵素遺伝子の変異はカブキ症候群・ソトス症候群など、様々な特徴を持った知的障害・神経発達障害を引き起こすが、これらの遺伝子欠損ホモマウスは胎生致死であるという特徴がある。応募者らは、遺伝子サイレンシングのキー分子でメチル化ヒストンH3K9結合タンパクMPP8に着目しこの欠損マウスを作成したところ、ホモマウスは胎生9.5日齢前後で発育が止まり、胎生致死であった。
本研究では、Mpp8欠損ホモ・ヘテロマウスの生化学的・形態学的・行動学的解析、Mpp8の転写抑制機構の解析、MPP8変異を持つ知的障害患者の探索、等を行い、MPP8のハプロ機能不全が知的障害・神経発達障害の原因となりうるかどうかを明らかにすることを目的とする。
胎生9.5日齢のMpp8欠損ホモマウスよりタンパクを調整し、ウエスタンブロット法によりMpp8蛋白の発現がないことを確認した。また、ヒストンH3K9のトリメチル化を比較したところ、欠損マウスと野生型とで明らかな差は認められなかった。一方、生後５ヶ月齢のMpp8ヘテロマウスを用いてオープンフィールド、ロータロッドなどの行動解析を行なったところ、野生型と比較して明らかな異常は観察されなかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
行動実験担当の分担研究者が急遽異動になったため、実験はやや遅れている。
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| 今後の研究の推進方策 |
行動実験等の実験に協力してくれる研究分担者、研究協力者を新たに依頼し、承諾を得ている。
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