陥凹型早期癌のオルガノイドを用いた大腸癌浸潤・転移の再現と機序解明

• 研究課題/領域番号: 23K07382
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 工藤 進英 昭和大学, 医学部, 特任教授 (70161643)
• 研究分担者: 佐藤 俊朗 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (70365245) ; 三森 功士 九州大学, 大学病院, 教授 (50322748) ; 宮地 英行 昭和大学, 医学部, 客員教授 (10459208) ; 神山 勇太 昭和大学, 医学部, 助教 (40621719)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2025年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2024年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
• キーワード: 陥凹型早期大腸癌 / 患者由来オルガノイド / オルガノイド

研究開始時の研究の概要

10mm以下の小さい段階から浸潤・転移をきたす早期大腸癌の一群「陥凹型」癌が知られている。しかし、一部の癌がなぜ陥凹型の形態を呈するのか？陥凹型が小型にもかかわらずなぜ強い浸潤・転移傾向を示すのか？は明らかではない。また陥凹型が大部分の進行大腸癌の起源である可能性も示唆されているが、実際にヒト生体内で早期癌の成長を経時的に観察することはできない。陥凹型癌のオルガノイドは早期癌の発育進展の再現を実現し、大腸癌の浸潤・転移の全容解明に寄与する。本研究では、前例のない陥凹型早期大腸癌のオルガノイドを樹立し、大腸癌の浸潤・転移の制御をターゲットとする新規の治療法を発見することを最終目標とする。

研究実績の概要

早期大腸癌はその形により隆起型、平坦型、陥凹型の3種類の肉眼型に分類されるが、そのうち陥凹型は大きさが10mm以下と小さいうちから浸潤・転移をきたすことが知られている。本研究では腺腫、早期大腸がんを含む種々の肉眼型の大腸腫瘍から患者由来オルガノイドを樹立することで、なぜ一部の癌が陥凹型の形態を呈するのか？陥凹型は小型にもかかわらずなぜ強い浸潤・転移傾向を示すのか？を明らかにし、早期癌の発育進展の再現、大腸癌の浸潤・転移の全容解明を目指している。
令和5年度は内視鏡により生体から直接検体を採取し、慶応大学で患者由来オルガノイドの樹立に成功した。これまでオルガノイドの樹立は外科切除した手術検体から細胞を採取することで行っていたが、本研究では内視鏡を用いて生体からの採取を行うことで手術検体と比較して新鮮な状態の細胞を採取することができた。早期大腸癌、特に同じ深達度でもサイズの小さい陥凹型からの樹立を行うため、可能な限り少量の検体からの樹立を目指した。内視鏡診断を用いて、最深部を予想し、最深部以外から検体を採取することで病理診断に影響のない箇所からの採取を行った。最初の数例は検体サイズが小さく樹立が失敗した症例もあったが、生検鉗子のサイズを大きくし、なるべく深部からの検体採取を行うことで少ない検体(生検1回分)からでも安定した樹立が可能になった。樹立法を確立するために最初の数例は非陥凹型の症例で樹立を試み、その後陥凹型の症例での樹立も行った。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

令和5年度中に10例の大腸腫瘍から採取を行い、計8例の患者由来オルガノイドの樹立に成功した。
当初予定していた症例数は陥凹型5症例、非陥凹型5症例の合計10症例であったが、実際に樹立できた症例数は陥凹型は予定より少ない1症例、非陥凹型は予定より多い7症例であった。陥凹型癌の症例数が少ない理由としては昭和大学横浜市北部病院にて陥凹型癌の症例があまり集まらなかったことが原因と考えられる。

今後の研究の推進方策

令和6年度以降は陥凹型を中心に症例集積を継続する。陥凹型の症例数を増やすために昭和大学横浜市北部病院消化器センター内での情報の周知、情報共有をより一層重点的に行う予定とした。また、樹立したオルガノイドを用いて各種実験やマウスへの移植を行い、陥凹型癌の浸潤能の高さの証明、生体内での再現を行う予定である。