| 研究課題/領域番号 |
23K07435
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 滋賀医科大学 |
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研究代表者 |
西田 淳史 滋賀医科大学, 医学部, 講師 (90719915)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2024年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2023年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | HMGCS2 / ケトン体 / 炎症性腸疾患 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、炎症性腸疾患の腸管局所における脂肪代謝によって産生されるケトン体の合成律速酵素であるHMGCS2の腸管粘膜における発現、および炎症性腸疾患の腸管粘膜におけるケトン体の機能を解析する。さらにケトン体をターゲットとした新たな炎症性腸疾患の治療法およびのケトン食の栄養療法への適応の探索を目標としている。
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| 研究実績の概要 |
1)腸炎におけるHMGCSの機能解析：腸管上皮特異的HMGCS2欠損マウスでは、controlマウスと比較して実験的腸炎(DSS)の重症度が有意に高くなった。重症度については、組織学的重症度およびDisease activity index、体重変化を用いて検討した。また、腸管の炎症メディエーターの発現をQPCRで確認し、腸管上皮特異的HMGCS2欠損マウスで有意に上昇していることが確認された。２）1) 内視鏡生検検体および外科検体を用いたHMGCS2の発現の検討
①健常者および②炎症性腸疾患(IBD)患者の内視鏡生検検体および手術標本を用いてHMGCS2mRNA発現をreal-time PCR法で検討した。活動性IBD患者の腸管粘膜では健常人と比較してHMGCS2mRNAが有意に低下していた。３）HMGCS2蛋白発現を免疫染色法を用いたHMGCS2の局在検索を含めて検討
HMGCS2の発現は腸管上皮細胞に強く発現した。その発現は、IBD患者では健常人と比較して著明に低下していた。４）HMGCS2が低下する機序の検討。
①腸管上皮細胞株（CaCO2,T84，HT29）を用いて、様々なサイトカインで刺激を加えて、HMGCS2の発現をQPCRで検討した。その結果、TNF-α刺激でcontrolと比較して有意な低下がみられた。５）代謝産物βOHBの産生の確認
①腸管上皮細胞株（CaCO2,T84，HT29）を用いて、様々なサイトカインで刺激を加えて、βOHBの発現をQPCRで検討した。その結果、TNF-α刺激でcontrolと比較して有意な低下がみられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
正常および炎症性腸疾患でのHMGCS2の発現および発現部位について確認することができた。
その機能については、腸管上皮特異的HMGCS2欠損マウスについて腸炎において保護的に働いている可能性が高いことを突き止めた。
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| 今後の研究の推進方策 |
その機能については、腸管上皮特異的HMGCS2欠損マウスについて腸炎において保護的に働いている可能性が高いことを突き止めた。
今後は、HMGCS2が腸管上皮局所でどのような機序で腸炎保護的に機能しているかを、in vivoおよびin vitroで確認していく。
また、腸内細菌との関連も検討する必要があると考えている。
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