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肝細胞がんにおける新たな免疫回避メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 23K07437
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分53010:消化器内科学関連
研究機関鳥取大学

研究代表者

土谷 博之  鳥取大学, 医学部, 准教授 (00403402)

研究分担者 花木 武彦  鳥取大学, 医学部附属病院, 助教 (30788592)
坂部 友彦  鳥取大学, 医学部, 講師 (50639747)
研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2024年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
キーワードNEAT1 / lncRNA / 肝細胞癌 / 腫瘍内マクロファージ / CD24 / 腫瘍免疫 / 長鎖非コードRNA
研究開始時の研究の概要

本研究では、① STAMマウスの腫瘍・血清NEAT1と、腫瘍SP1・CD24発現、TAM極性との関連、② STAMマウスに対するSP1阻害剤と抗CD24抗体の有効性の確認、③ HCC患者の腫瘍・血清NEAT1と、腫瘍SP1・CD24発現、TAM極性との関連、について検討を行う。

研究実績の概要

NEAT1v1によるSP1発現誘導メカニズムに関わる因子としてmiR320aを同定した。研究代表者の検討により、miR320aはSP1 mRNAの3'非翻訳領域に作用し、SP1の発現を抑えていたが、NEAT1v1はこれを阻害していることが明らかになった。またSP1はCD24のプロモーター領域に作用することで、CD24の発現を転写レベルで上昇させていることが示された。
臨床検体を使った検討については、現在までに肝細胞癌患者の非腫瘍組織と腫瘍組織を、8検体ずつ採取した。これらの検体を使ってNEAT1v1およびSP1、CD24の発現を確認した結果、非腫瘍組織と比べ、腫瘍組織では、NEAT1v1およびSP1、CD24の発現が亢進しており、一方、miR320aは低下している傾向を認めた。引き続き検体の回収を進め、症例数を増やす予定である。
SP1阻害剤であるミトラマイシンを使った検討については、初期検討の結果、ミトラマイシンは癌細胞に強く作用してしまい、マクロファージを活性化する作用を認めなかった。そこで独自のスクリーニング系を確立し、FDA承認化合物ライブラリーを使って、腫瘍内マクロファージを活性化する低分子化合物の探索を行った。その結果、マクロファージを活性化する作用を持つ低分子化合物として、ある生理活性物質を同定した。研究代表者の検討により、NEAT1v1によって抑制されたマクロファージの抗腫瘍活性を、この生理活性物質が回復することが示された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の予定通り、現在までに臨床検体を使った解析を一部終え、現在も症例数を増やすため研究協力者を募集している。また、次年度後期に行う予定であったマウスを使ったin vivo肝細胞癌モデルの解析は、現在進行中である。

今後の研究の推進方策

マウスの検討では、STAMマウスの作製が困難になり、代わりにHepa1-6を使った同種移植モデルを構築した。現在、マウスNeat1v1過剰発現細胞とそのコントロール細胞をそれぞれC57BL/6Jマウスに移植したところであり、今後、腫瘍の成長と、腫瘍内マクロファージの表現型の解析を進める予定である。
腫瘍内マクロファージを活性化する化合物としては、ミトラマイシンについては今後使用せずに、研究代表者が見出した生理活性物質を使い、抗腫瘍効果や腫瘍内マクロファージの表現型について解析を進めていく予定である。またこの生理活性物質の作用機序についても検討を進めていく予定である。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (4件)

すべて 2023

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] NEAT1?SOD2 Axis Confers Sorafenib and Lenvatinib Resistance by Activating AKT in Liver Cancer Cell Lines2023

    • 著者名/発表者名
      Tsuchiya Hiroyuki、Shinonaga Ririko、Sakaguchi Hiromi、Kitagawa Yutaka、Yoshida Kenji
    • 雑誌名

      Current Issues in Molecular Biology

      巻: 45 号: 2 ページ: 1073-1085

    • DOI

      10.3390/cimb45020071

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] NEAT1はSOD2を介したAKT活性化により肝細胞がんにソラフェニブおよびレンバチニブ抵抗性を付与する2023

    • 著者名/発表者名
      土谷博之、坂口弘美、篠永りりこ、北川寛、吉田賢史
    • 学会等名
      第82回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] LncRNA NEAT1はPINK1/Parkin誘導マイトファジーを介して肝細胞がんに放射線抵抗性を付与する2023

    • 著者名/発表者名
      坂口弘美、土谷博之、篠永りりこ、北川寛、吉田賢史
    • 学会等名
      第82回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] RXRアンタゴニストによる腫瘍内マクロファージの M1 型への極性化に関する検討2023

    • 著者名/発表者名
      土谷博之
    • 学会等名
      日本レチノイド研究会 第34回学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書

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公開日: 2023-04-13   更新日: 2024-12-25  

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