| 研究課題/領域番号 |
23K07491
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 日本大学 |
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研究代表者 |
北野 大輔 日本大学, 医学部, 助教 (40815495)
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| 研究分担者 |
奥村 恭男 日本大学, 医学部, 教授 (20624159)
李 ヨキン 日本大学, 医学部, 准教授 (30599048)
羽尾 裕之 日本大学, 医学部, 教授 (40393243)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2028-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2027年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円)
2026年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2025年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
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| キーワード | 可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬 / 動脈硬化 / 第動物モデル / 虚血性心疾患 / 心不全 / 動脈硬化モデル / 心筋虚血モデル / 可溶性グアニル酸シクラーゼ / LDLコレステロール受容体ホモ欠損ブタ / 動物実験 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究は心不全治療薬として開発された可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬ベルイシグアトの、動脈硬化抑制効果および心筋虚血による心筋障害抑制効果を検証することを目的とする。sGC刺激薬は動脈硬化や心筋虚血に対する効果が示唆されるが、生体内での反応については明らかなデータがない。申請者らが開発したLDLコレステロール受容体ホモ欠損ブタ動脈硬化モデルは、ヒトと同様の血管内反応を短期間に作り出すことができる。本研究では、このモデルを用いて、ベルイシグアトの投与が動脈硬化の進展と心筋梗塞後の心筋障害の経時的変化にどのような影響を与えるかを生理学的・病理組織学的・分子細胞生物学的な側面から検証する。
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は、可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬が動脈硬化および心筋障害に与える効果を検証することである。そのため、実験計画に基づいてLDL受容体欠損（LDL-R-/-）ブタに4か月間高脂肪食を与え、冠動脈硬化の病変を持つモデルを作成した。今年度は3頭のブタを用意し、心臓カテーテル手技を用いて血管内イメージングにより、冠動脈病変の存在を確認した。
各ブタにおいて、右冠動脈に心筋梗塞病変を作製した。当初、バルーンを用いた冠動脈閉塞による心筋梗塞を作製する予定であったが、長時間のバルーン閉塞だとブタへの負担が大きく、バルーン手技中に頓死する可能性が高かったため、右冠動脈の末梢枝にビーズを留置し冠動脈を塞栓し、心筋梗塞を作る方法に変更した。これにより短時間で心筋梗塞部位と範囲を調整することが可能になった。その上で、続いて左冠動脈前下行枝に第二世代の薬剤溶出性ステントを1本留置した。この疾患・治療モデルを用いて、2頭のブタにはsGC刺激薬を投与し、3か月後に心エコー図検査により心機能を評価、心臓カテーテル検査で冠動脈病変の評価を行った。
観察および評価の終了後、ブタを安楽死させ、冠動脈と心臓を摘出して病理解析に提出し、解析結果待ちとなっている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
個体差により高脂肪食摂取でも動脈硬化病変ができない場合があること、心筋梗塞モデルを作製時に突然死する個体があり、初年度予定していた頭数より少ないものの、心筋梗塞モデル作製において当初予定していた方法よりも簡便で安価な材料で確実に心筋梗塞を作ることに成功した。そのため、当初予定していた物品の使用がなく、繰り越し金も発生した。
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| 今後の研究の推進方策 |
実験計画の通り残り7頭のブタに高脂肪食を給餌し、動脈硬化病変を作成する。それらのブタの右冠動脈にビーズ塞栓により心筋梗塞モデルを作成する。さらに左冠動脈前下行枝に第二世代薬剤溶出性ステントを留置する。これらの動脈硬化＋心筋梗塞＋冠動脈ステント留置モデルブタのうち、3頭にはグアニル酸シクラーゼ(sGC）刺激薬ベルイシグアートを投与する。その他の4頭にはコントロールとする。それらのブタを1ヶ月後に心エコー図検査による心機能測定、冠動脈造影、冠動脈内イメージング解析を行う。計測後に心臓・冠動脈を取り出し病理・組織学的解析を行う。
sGC刺激薬投与により心筋梗塞部位の程度、動脈硬化病変の進展、内皮細胞機能に影響があるかを検討する。
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