| 研究課題/領域番号 |
23K07525
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
大辻 浩 金沢大学, 医学系, 協力研究員 (70581651)
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| 研究分担者 |
岡田 光 金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特任准教授 (50788916)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2024年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | Semaphorin6A / 心筋梗塞後リモデリング / 空間情報解析 / 心不全 / 心臓リモデリング / 臓器線維化 / 心筋梗塞 / セマフォリン |
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| 研究開始時の研究の概要 |
心臓では、圧・容量負荷や炎症などの負荷が心臓リモデリングを引き起こし、最終的には過剰な線維化が左心室にびまん性に生じ、心肥大・心拡大、収縮不全をきたし心不全が進行する。申請者らは肝線維化を抑制するSemaphorin 6A (Sema6A)を同定し、「心臓においてSema6Aは受容体PlxnA2を介して心臓リモデリングを抑制するのではないか」との学術的問いの下、研究計画を立案した。本研究では①マウス心筋梗塞モデルを用いた実験、②一細胞のRNA発現データとタンパク質発現データを統合させる空間情報解析を行い、Sema6Aの心臓リモデリング抑制効果とその作用機序を明らかにする
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| 研究実績の概要 |
心臓においては圧・容量負荷や炎症などの負荷が持続的に加わることによって心臓リモデリングと呼ばれる現象が起き、最終的には過剰な線維化が左心室にびまん性に生じ、心肥大・心拡大、収縮不全をきたし心不全が進行する。
申請者らは肝線維化を抑制するSemaphorin 6A (Sema6A)を同定し、更に予備実験でSema6Aが受容体PlxnA2を介して心筋梗塞後リモデリングを抑制すること明らかにしており、「心臓においてSema6Aは受容体PlxnA2を介して心臓リモデリングを抑制するのではないか」との学術的問いの下、研究計画を立案した。
本研究ではPlxnA2を介したSema6Aの心臓リモデリング抑制効果とその作用機序を明らかにする。具体的には、①マウス心筋梗塞モデルを用いてSema6A-PlxnA2シグナルが心臓リモデリングを抑制するメカニズムを明らかにする、②空間情報解析を用い、心筋リモデリング抑制に対するSema6Aの生理作用を明らかにすることである。本研究において申請者らは独自に明らかにしたSema6Aの心臓リモデリング抑制作用に注目し、Sema6A-PlxnA2シグナルが心臓リモデリングを抑制するとの仮説のもと研究を遂行する。Sema6Aは申請者らが独自に線維化抑制作用を明らかにした因子であり、精製蛋白は商品化されていないため、これまで十分な研究は行われていない。申請者は独自にSema6A蛋白を抽出するスキルを習得し、本研究では心臓リモデリングに対してSema6Aの新規治療薬としての可能性を探求することが可能である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
Sema6Aの梗塞後リモデリング抑制作用を評価するためにSema6Aリコンビナント蛋白の投与を行った。Sema6A投与方法としては浸透圧ポンプを用い、4週間持続投与を行う。浸透圧ポンプは心筋梗塞モデル作成直後に皮下ポケットを作成、埋め込みを行い閉創する。以上の実験により既にSema6Aリコンビナント蛋白の投与が梗塞後リモデリング抑制作用を示すことは既に明らかとしたため、今後、レセプター以降の下流シグナルについて検討を行っていく。マウスPhox2b-Cre/PlxnA2 flox/floxを用いることによりSema6Aが自律神経系を介したシグナルにより梗塞後リモデリング抑制作用を示すことを明らかにする。
実験群としてはPhox2b-Cre/PlxnA2 flox/floxとPhox2b-Creを用い、心筋梗塞モデル作成し、Phox2bの関与を明らかにする。心筋梗塞モデルではPhox2b-Cre/PlxnA2 flox/floxにて心不全死が多く、著しく悪い心筋梗塞リモデリングことを示すことができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
上記より今後はSema6Aが受容体PlxnA2を介して心筋梗塞後リモデリングに作用することを示すことができたため、今後は空間情報解析を用い、心筋リモデリング抑制に対するSema6Aの生理作用を明らかにすることを目標とする。
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