| 研究課題/領域番号 |
23K07554
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 和歌山県立医科大学 |
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研究代表者 |
齊藤 寿郎 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (60648484)
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| 研究分担者 |
鈴木 亮 山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (10570319)
美甘 章仁 山口大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (30372709)
藏澄 宏之 山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (50645116)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2025年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2024年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 虚血性心疾患 / 虚血再灌流 / マイトファジー / オートファジー / mitophagy / autophagy |
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| 研究開始時の研究の概要 |
近年、迅速な血行再建で救命される急性冠症候群の症例が増加したが、慢性心不全への移行も増加した。急性期の心筋障害を抑制する新規治療戦略が必要である。ミトコンドリアは心筋に豊富で治療標的として興味深いが、マイトファジーについては不明な点が多かった。再灌流時のマイトファジーを蛍光レポーターや遺伝子改変マウスで評価した研究は極めて稀で、本研究には高い新規性がある。「再灌流早期に3割ほどのマイトファジーがUlk1依存性に誘導されるが一過性であること」、「再灌流してxx分後にはマイトファジーが殆ど消失（大きく減少）すること」などの重要な知見が既に得られている。今後はこれを更に検証する予定である。
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| 研究実績の概要 |
＜背景＞ 近年、迅速な血行再建で救命される急性冠症候群の症例が増加したが、慢性心不全への移行も増加した。急性期の心筋障害を抑制する新規治療戦略が必要である。ミトコンドリアは心筋に豊富で治療標的として興味深いが、有害なミトコンドリアを分解するオートファジー（マイトファジー）については不明な点が多かった。 申請者はこれを研究し、虚血心筋ではUlk1依存性の非典型的なオートファジーが優位にマイトファジーを制御して有害なミトコンドリアを分解し、心臓を保護することを報告した（J Clin Invest. 2019）。一方で急性冠症候群の治療は血行再建であるため、虚血のみならず再灌流においてマイトファジーの詳細を解明する必要があった。
＜目的＞ ①再灌流においてマイトファジーを解析すること ②再灌流時にマイトファジーを制御して、心筋障害を抑制できるか否かを検証すること
＜意義＞ 再灌流時のマイトファジーを蛍光レポーターや遺伝子改変マウスで評価した研究は極めて稀で、本研究には高い新規性がある。
＜現時点で得られた結果＞「再灌流早期に3割ほどのマイトファジーがUlk1依存性に誘導されるが一過性であること」、「再灌流して90分後にはマイトファジーが殆ど消失（或いは大きく減少）すること」などの重要な知見が既に得られた。特に、マイトファジーの大幅な低下が続く現象は心臓にとって好ましくないと想像された。Ulk1依存性オートファジーによるマイトファジーは理想的な治療標的となる可能性があり、今後はこれを検証する予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
虚血再灌流のマイトファジーについて、遺伝子改変マウスを利用して分子機構を解明できた。薬理学的に再灌流時のマイトファジーを増強すると心筋が保護されるというデータも得られた。一方で、2024年4月に研究代表者は栄転し、独立して研究室を主宰することになった。所属する大学が変わり、動物実験・遺伝子組み換え実験などの申請・登録を新たに行う必要が生じたので、これらが承認されるまで実験の進捗は遅くなることが予想される。
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| 今後の研究の推進方策 |
2024年4月に研究代表者は栄転し、独立して研究室を主宰することになった。所属する大学が変わり、動物実験・遺伝子組み換え実験などの申請・登録を新たに行う必要が生じたので、これらが承認されるまで実験の進捗は遅くなることが予想される。可能な限り、再開を急ぐ予定である。再灌流のマイトファジーが心筋を保護する一方で、オートファジーの過剰な活性化は心筋障害を悪化させるデータが得られている。細胞死の形態や機序を検討し、autosisなどの機構が関与するかを検討する。
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