| 研究課題/領域番号 |
23K07558
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 富山県立大学 |
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研究代表者 |
河西 文武 富山県立大学, 工学部, 講師 (50585560)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2023年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
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| キーワード | 循環器疾患 / 自然免疫 / 生薬 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
NLRP3インフラマソームと呼ばれる細胞内分子の複合体が動脈硬化、肥満、糖尿病といった生活習慣病に関わる重要な自然免疫経路として注目されている。本研究ではNLRP3インフラマソームを抑制する生薬の探索を行うことで、これらの疾患に対して有用な生薬を見出すことを目的としている。本研究により予防的に毎日服用可能なNLRP3インフラマソームを制御する生薬が見出され、NLRP3インフラマソーム制御によるこれら疾患に対する新規の治療戦略の構築を目指す。
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| 研究実績の概要 |
NLRP3インフラマソームと呼ばれる細胞内分子の複合体が、痛風、動脈硬化、肥満といった無菌性炎症惹起に関わる重要な自然免疫経路として注目されている。本研究ではNLRP3インフラマソームの活性化を抑制する生薬の探索を行うことで、これらの疾患の予防的効果が期待されると考え以下の研究を計画した。1)Tet-onシステムによりNLRP3変異体を誘導し、細胞死によるLDH放出を指標とした細胞株を使用しNLRP3インフラマソーム活性化を抑制する生薬の探索を行う。2)探索で見出された生薬によるNLRP3インフラマソーム活性化のメカニズムをスクリーニングに用いた手法以外で明らかにする。3)動脈硬化および大動脈瘤としったNLRP3インフラマソーム活性化を原因とする動物モデルで候補となった生薬の治療効果、予防効果を検証する。
今年度はこれらの計画の内、1)を中心に計画を進め18種類の生薬エキスがNLRP3インフラマソーム活性化の抑制効果を持つと期待される結果が得られた。この内、桜皮エキスは標準的なNLRP3インフラマソームの阻害ではなく、Caspase-1阻害の結果生じるパイロプトーシス阻害を持つことことが示された。また良姜エキスでは標準的なNLRP3インフラマソームの阻害効果が認められたため動脈硬化モデルマウスを用いた検証を行った。この結果、動脈硬化形成を抑制する傾向が認められたが有意差は認められなかった。このためN数を増やしつつ、生薬エキス内の成分分析を合わせて実施する予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
栃本天海堂で購入可能な生薬から生薬エキス抽出しスクリーニングを実施し、18種類の生薬でNLRP3インフラマソームの阻害効果が期待される結果が得られている。現在は、この中からいくつかの生薬をピックアップし、細胞レベルの解析、マウスの病態モデルマウスを使用した解析を進めており、おおむね順調に進展していると言える。
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| 今後の研究の推進方策 |
桜皮エキスについては病態モデルでの検証が難しいため、細胞レベルでのメカニズム解析に専念する。また桜皮エキス中のどの成分が関与しているかの解析も併せて進める予定である。良姜エキスについては動脈硬化モデルでの検証をすすめ、良姜エキスによりNLRP3インフラマソームの活性化を抑制することで動脈硬化形成を抑制することが可能かを検証する。またこれ以外の生薬エキスについてもまずは細胞レベルでNLRP3インフラマソーム活性化のメカニズムをスクリーニングに用いた手法以外で明らかにしていく。
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