| 研究課題/領域番号 |
23K07581
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 宮崎大学 |
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研究代表者 |
加藤 丈司 宮崎大学, フロンティア科学総合研究センター, 教授 (20274780)
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| 研究分担者 |
鶴田 敏博 宮崎大学, 医学部, 教授 (10389570)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
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| キーワード | ナトリウム利尿ペプチド / 心肥大 / 循環調節因子 / ノルアドレナリン |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ナトリウム利尿ペプチド（NPs）は、降圧作用および心血管保護作用を有し、心肥大や線維化に対して抑制的に作用すると報告されている。一方、本研究代表者らは、血圧関連の動物実験の際に、ある条件下では、NPsが心肥大を促進する現象を「偶発的」に見出した。本研究では、NPsが心肥大を促進するならば、如何なる条件下で、心肥大促進作用が出現するかについて、動物実験および細胞培養実験により、その条件を特定する。そして、当該分野の重要なテーマ「NPsの心肥大に対する作用」に関する議論と理解の深化に貢献する。
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| 研究実績の概要 |
【目的】ナトリウム利尿ペプチド（NPs：ANP、BNP、CNP）は、心肥大や線維化に対して抑制的に作用すると報告されている。一方、本研究代表者らは、ノルアドレナリン（NA）持続投与下では、NPsが心肥大を促進する現象を「偶発的」に見出した。本研究では、NPsが心肥大を促進するならば、如何なる条件下で、心肥大促進作用が出現するかについて、その条件の特定と機序の解析を目的としている。
【方法】ウイスターラットを用いて以下の８群を作成した：対照群、NA持続投与群 (NA群)、ANP持続静注群 (ANP群)、CNP持続静注群 (CNP群)、NA＋ANP群、NA＋CNP群、NA＋ANP＋プラゾシン経口投与群、NA＋ANP＋アテノロール経口投与群。投与期間は14日間であり、浸透圧ミニポンプを用いて、NAを持続皮下投与し、ANPとCNPを頚静脈に持続静注した。心重量 (HW)、心重量/体重比 (HW/BW)を計測して、組織標本により、左室の心筋細胞サイズとコラーゲン沈着を評価した。
【成績】投与開始後、NA群の平均血圧は約20 mmHg上昇し、ANPとCNP投与の血圧への影響はなかった。NA群のHWは軽度増加し、NA＋ANP群とNA＋CNP群のHWは、対照群やNA群と比較して有意に増加した。NA＋ANPによるHW増加は、プラゾシンやアテノロールにより抑制された。HW/BWと心筋細胞サイズにも同様の変化が観察された。左室コラーゲン量には各群間で差はなかった。
【考察】NPsはNAの心肥大促進作用を増強した。この現象は、α１とβ１受容体を介しており、A型とB型NPs受容体のいずれのシグナルでも発揮されると推測される。本研究の結果は、NPsの心臓に対する作用は、必ずしも心肥大抑制の一元的な作用ではないことを示唆している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
１．当該研究の成果について、英文原著１編（Peptides 2023）を発表し、国内および海外の学術集会にて、成果を発表した。２．当該研究実施の過程において、血圧変動性に関して新たな知見を得て、英文原著１編（Hypertens Res 2024）を発表した。
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| 今後の研究の推進方策 |
１．心肥大を生じる条件探索：１）NAに加えて、アンジオテンシンII（Ang II）等の心肥大促進因子とNPsの併用投与の効果を調べる。NPsの心肥大促進作用が確認されれば、以下の実験２）、３）に進む。２）組織学的解析：心室の組織標本を作製して、心筋細胞サイズを計測して、細胞肥大を定量する。シリウス赤染色により、線維化を定量する。３）分子生物学的解析：心筋組織中の肥大・線維化マーカー発現をPCRにて定量する：BNP、１型コラーゲン、TGF-β、α-smooth muscle actin（α-SMA）。
２．NPｓの心肥大促進作用の機序解析： 2023年度の研究により、NA投与下でのNPsの心肥大促進作用が明確となったので、心肥大促進作用の機序を解析する。１）NPsのセカンドメッセンジャーとして、サイクリックGMP（cGMP）が知られているので、NA投与ラットを対象に、cGMPを上昇させる薬剤であるニトロ化合物の効果を観察する。２）NPsの一般的かつ主要な薬理作用は、利尿作用と血管拡張作用であるので、NA投与ラットにおける利尿薬または血管拡張薬の効果を観察する。
３．異なる動物種による解析：ラットを用いた研究１）にて、ポジティブな結果が得られた場合、同一条件にて、マウスで再現されることを確認しつつ研究を進める。
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