| 研究課題/領域番号 |
23K07617
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53030:呼吸器内科学関連
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
野口 卓郎 北海道大学, 医学研究院, 助教 (40814554)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2025年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
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| キーワード | 腫瘍免疫 / 肺癌 / メモリーT細胞 / 樹状細胞 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
切除不能進行再発肺癌に対する免疫チェックポイント阻害療法(ICB: Immune Checkpoint Blockade)は長期間にわたり腫瘍の進行を制御する。しかし、その恩恵を受ける患者は未だ少なく、この高い治療効果を、より多くの患者で得るための新しい治療戦略の開発が重要である。本研究では、独自の肺癌マウスモデルを用いて、 T細胞と樹状細胞のクロストーク機構の視点から、ICBにより誘導される長期的な抗腫瘍免疫応答誘導の機序を解明することを目的とする。本研究成果を応用することで、本邦がん死因一位である肺癌を死の病から慢性疾患に再分類する次世代治療開発へ発展させる。
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| 研究実績の概要 |
独自の肺癌マウスモデルを用いて、 T細胞と樹状細胞のクロストーク機構に着目し、ICB（Immune checkpoint blockade、免疫チェックポイント阻害療法)により誘導されるメモリー型抗腫瘍T細胞応答誘導機序のを解明のための研究を進めている。R5年度の研究成果は以下であった。
1. 1型樹状細胞(cDC1)により誘導されるメモリー型T細胞の標的抗原の同定。
Whole exome sequencing、RNA sequencing結果から予測されたMHC class I およびMHC class IIネオアンチゲンのスクリーニングを行った。ICB を受けたマウスから腫瘍、所属リンパ節、脾臓を摘出し、これら複数の候補エピトー プの生物学的活性を評価した。具体的には、これら抗原と共培養した際の、CD8陽性T細胞、CD4陽性T細胞からのIFN-gおよびTNF-a産性能をリードアウトとしてフローサイトメトリー法による解析を行った。その結果、T細胞が標的とするネオアンチゲンの一部を同定した。
2. cDC1欠損マウスに対するFlt3L-BMDC移植実験系の確立。
GM-CSFおよびFlt3Lを用いてBMDC（骨髄由来樹状細胞）誘導系を確立した。前者ではII型樹状細胞(cDC2)のみ誘導されるのに対して、後者ではcDC1, cDC2の両方が誘導されることを確認した。担癌cDC1欠損マウスの腫瘍局所にFlt3L-BMDCを投与し、ICB初回腫瘍拒絶における影響を検討した。そして、Flt3L-BMDC投与後、腫瘍拒絶したcDC1欠損マウスに対して、腫瘍を再移植することによる抗腫瘍メモリー免疫応答の検討を行った。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
申請時に得ていた予測エピトープに対して一部生物学的活性が存在することを確認し、想定された結果が得られている。また、Flt3L-BMDCの誘導技術を確立し、計画に従ったFlt3L-BMDCの in vivo 補充実験の開始が可能となった。
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| 今後の研究の推進方策 |
Flt3L-BMDC補充による抗原特異的T細胞免疫応答の変化を検討する。cDC1依存性、cDC1非依存性抗原特異的T細胞応答の差分解析をフローサイトメトリー法、RNA-seq法を用いて解析していく。
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