ステロイド抵抗性喘息を克服する新規治療戦略の基盤構築

• 研究課題/領域番号: 23K07658
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 原田 紀宏 順天堂大学, 医学部, 准教授 (10465065)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2025年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 気管支喘息 / ステロイド抵抗性喘息 / 生物学的製剤 / 非2型炎症 / 2型炎症

研究開始時の研究の概要

吸入ステロイド治療に抵抗性であるステロイド抵抗性喘息症例に対しては、生物学的製剤の適応がある。申請者らは、これら生物学的製剤が生体内に及ぼす免疫調節作用について解析を進めており、この研究のなかで生物学的製剤がステロイド抵抗性を改善する可能性を考えるに至った。本研究では、ステロイド抵抗性喘息の克服を目指して、臨床研究と基礎研究を実施する。臨床研究では、生物学的製剤治療の有効例と非有効例の差異からステロイド抵抗性改善の可能性を明らかにし、有効例に関与する候補因子を探索する。その結果を元にモデルマウスおよび気道上皮培養細胞を用いた基礎研究で解析し、ステロイド抵抗性改善のメカニズムを明らかにする。

研究実績の概要

吸入ステロイドの進歩により、喘息の症状管理は格段に向上したが、これら既存の治療への抵抗性を認める難治性喘息が存在する。その原因の一つにステロイド抵抗性喘息が挙げられる。既存の治療に抵抗性の喘息には、生物学的製剤の適応があるが、生物学的製剤治療によりステロイド抵抗性が改善する症例があることが報告されている。また、われわれのこれまでの研究から、ステロイド抵抗性の原因の一つに非2型炎症の修飾が関与する可能性を示唆している。本研究では、ステロイド抵抗性喘息の克服を目指して、臨床研究と基礎研究を実施している。臨床研究では、生物学的製剤治療の有効例と非有効例の差異からステロイド抵抗性改善の可能性を明らかにし、有効例に関与する候補因子を探索している。すでに、先行研究でメポリズマブ、および、ベンラリズマブ治療の結果を報告しているが、抗IgE抗体製剤オマリズマブ、抗IL-5抗体製剤メポリズマブ、抗IL-5受容体α抗体製剤ベンラリズマブ、抗IL-4受容体α抗体製剤デュピルマブ、抗TSLP抗体テゼペルマブ治療の前向き研究と後ろ向き研究を実施している。基礎研究においては、気道上皮培養細胞を用いたステロイド抵抗性サイトカイン産生について解析を行い、また、ステロイド抵抗性喘息モデルマウスの解析を進めている。後者においては、キチン誘導性ステロイド抵抗性喘息モデルマウスにおけるNLRP3インフラマソームの関与を明らかにし、また、あらたに好中球のETosis由来の好中球細胞外トラップによるステロイド抵抗性喘息モデルマウスを確立し、解析を進めている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

臨床研究では、オマリズマブ、メポリズマブ、ベンラリズマブ、デュピルマブ治療の前向き研究と後ろ向き研究を進め、さらに、テゼペルマブ治療の前向き研究を立ち上げ、これらの症例を集積中である。また、基礎研究では、気道上皮培養細胞におけるステロイド抵抗性サイトカイン産生についての研究、ならびに、キチン誘導性ステロイド抵抗性喘息モデルマウスにおけるNLRP3インフラマソームの関与についての研究は、現在、論文投稿準備中である。これらのため、おおむね順調に進展しているとした。

今後の研究の推進方策

2024年度は、臨床研究では、生物学的製剤治療を受ける症例の更なる集積を行い、治療による変化を評価し有効例と非有効例の差異からステロイド抵抗性改善の可能性を明らかにする。基礎研究では、一部を論文化し、更なる解析を進め、ステロイド抵抗性改善のメカニズムを明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] Pretreatment circulating MAIT cells, neutrophils, and periostin predicted the real-world response after 1-year mepolizumab treatment in asthmatics (2024)
  • 著者名/発表者名: Sasano Hitoshi、Harada Norihiro、Harada Sonoko、Takeshige Tomohito、Sandhu Yuuki、Tanabe Yuki、Ishimori Ayako、Matsuno Kei、Nagaoka Tetsutaro、Ito Jun、Chiba Asako、Akiba Hisaya、Atsuta Ryo、Izuhara Kenji、Miyake Sachiko、Takahashi Kazuhisa
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 73 号: 1 ページ: 94-106
  • DOI: 10.1016/j.alit.2023.06.001
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pretreatment Frequency of Circulating Th17 Cells and FeNO Levels Predicted the Real-World Response after 1 Year of Benralizumab Treatment in Patients with Severe Asthma (2023)
  • 著者名/発表者名: Sandhu Yuuki、Harada Norihiro、Sasano Hitoshi、Harada Sonoko、Ueda Shoko、Takeshige Tomohito、Tanabe Yuki、Ishimori Ayako、Matsuno Kei、Abe Sumiko、Nagaoka Tetsutaro、Ito Jun、Chiba Asako、Akiba Hisaya、Atsuta Ryo、Izuhara Kenji、Miyake Sachiko、Takahashi Kazuhisa
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 13 号: 3 ページ: 538-538
  • DOI: 10.3390/biom13030538
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] キチン刺激によるステロイド抵抗性喘息モデルマウスにおけるNLRP3阻害剤の効果 (2024)
  • 著者名/発表者名: 上田翔子、原田紀宏、原田園子、笹野仁史、西牧孝泰、安部寿美子、佐藤良彦、神後宏一、大熊智子、渡邉敬康、加藤由香里、三道ユウキ、田辺悠記、竹重智仁、高橋和久
  • 学会等名: 第64回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 重症気管支喘息患者に対する1年間のデュピルマブ治療効果 (2024)
  • 著者名/発表者名: 佐藤良彦、原田紀宏、安部寿美子、三道ユウキ、笹野仁史、田辺悠記、原田園子、後藤愛、渡邉敬康、神後宏一、西牧孝泰、加藤由香里、上田翔子、伊藤潤、熱田了、高橋和久
  • 学会等名: 第64回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 気道上皮細胞におけるTGF-β1、TWEAK刺激によるステロイド抵抗性の誘導 (2024)
  • 著者名/発表者名: 安部寿美子、原田紀宏、三道ユウキ、原田園子、上田翔子、西牧孝泰、佐藤良彦、大熊智子、渡邉敬康、神後宏一、加藤由香里、田辺悠記、笹野仁史、高橋和久
  • 学会等名: 第64回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 気道上皮細胞における好中球細胞外トラップの働き (2024)
  • 著者名/発表者名: 西牧孝泰、原田紀宏、原田園子、神後宏一、大熊智子、渡邉敬康、佐藤良彦、加藤由香里、安部寿美子、上田翔子、三道ユウキ、田辺悠記、笹野仁史、高橋和久
  • 学会等名: 第64回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] The role of invariant natural killer T cells in steroid-resistant airway inflammation induced by chitin (2023)
  • 著者名/発表者名: Shoko Ueda, Norihiro Harada, Sonoko Harada, Hitoshi Sasano, Yoshihiko Sato, Takayasu Nishimaki, Sumiko Abe, Yuki Sandhu, Yuki Tanabe, Tomohito Takeshige, Kei Matsuno, Jun Ito, Kazuihisa Takahashi
  • 学会等名: The 27th congress of the Asian Paciffic Society of Respirology
  • 国際学会
• [学会発表] TWEAK-induced steroid resistance in airway epithelial cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Sumiko Abe, Norihiro Harada, Yuuki Sandhu, Sonoko Harada, Takayasu Watanabe, Yoshihiko Sato, Takayasu Nishimaki, Shoko Ueda, Hitoshi Sasano, Yuuki Tanabe, Kazuhisa Takahashi
  • 学会等名: The 27th congress of the Asian Paciffic Society of Respirology
  • 国際学会
• [学会発表] Response to mepolizumab treatment in biologic-naive asthma patients and patients who received omalizumab (2023)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Sasano, Norihiro Harada, Yoshihiko Sato, Yuuki Sandhu, Yuuki Tanabe, Sonoko Harada, Koichi Jingo, Tomoko Okuma, Takayasu Watanabe, Yukari Kato, Takayasu Nishimaki, Sumiko Abe, Shoko Ueda, Ai Goto, Tomohito Takeshige, Kei Matsuno, Jun Ito, Tetsutaro Nagaoka, Ryo Atsuta, Kazuhisa Takahashi
  • 学会等名: The 27th congress of the Asian Paciffic Society of Respirology
  • 国際学会
• [学会発表] 気道上皮細胞におけるステロイド抵抗性の誘導 (2023)
  • 著者名/発表者名: 安部寿美子、原田紀宏、三道ユウキ、笹野仁史、原田園子、上田翔子、田辺悠記、西牧孝泰、佐藤良彦、大熊智子、渡邉敬康、神後宏一、加藤由香里、竹重智仁、松野圭、伊藤潤、高橋和久
  • 学会等名: 第72回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] メポリズマブ治療症例における末梢血CD69陽性MAIT細胞の変化 (2023)
  • 著者名/発表者名: 笹野仁史、原田紀宏、三道ユウキ、田辺悠記、原田園子、神後宏一、大熊智子、渡邉敬康、佐藤良彦、西牧孝泰、安部寿美子、上田翔子、竹重智仁、松野圭、伊藤潤、長岡鉄太郎、熱田了、高橋和久
  • 学会等名: 第72回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] キチン刺激によるステロイド抵抗性喘息モデルマウスにおけるiNKT細胞の役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 上田翔子、原田紀宏、原田園子、笹野仁史、佐藤良彦、西牧孝泰、安部寿美子、三道ユウキ、田辺悠記、竹重智仁、松野圭、伊藤潤、高橋和久
  • 学会等名: 第72回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 重症喘息患者に対するベンラリズマブ治療における前治療の影響の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 三道ユウキ、原田紀宏、笹野仁史、安部寿美子、原田園子、渡邉敬康、佐藤良彦、西牧孝泰、加藤由香里、上田翔子、田辺悠記、竹重智仁、長岡鉄太郎、伊藤潤、熱田了、高橋和久
  • 学会等名: 第72回日本アレルギー学会学術大会