| 研究課題/領域番号 |
23K07674
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53040:腎臓内科学関連
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
田蒔 昌憲 徳島大学, 病院, 講師 (90528902)
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| 研究分担者 |
脇野 修 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (50265823)
長谷川 一宏 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (30424162)
冨永 辰也 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (80425446)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2025年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | フェロトーシス / 糖尿病性腎症 / 慢性腎臓病 / BMP4 / ヘプシジン |
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| 研究開始時の研究の概要 |
フェロトーシスは鉄イオンに依存した脂質過酸化物の蓄積により惹起され，慢性腎臓病や糖尿病性腎症の増悪因子となり得るが，機構と意義の解明は不十分である。骨形成蛋白質4(BMP4)は糖尿病性腎症初期病変であるメサンギウム基質拡大を惹起するのみならず，様々な要因にてフェロトーシス誘発因子となり得るため，腎におけるBMP4とフェロトーシスとの関連の解明を目的とする。
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| 研究実績の概要 |
1.フェロトーシスは鉄イオンに依存した脂質過酸化物の蓄積により惹起され，慢性腎臓病や糖尿病性腎症の増悪因子となり得る。ICRマウスにストレプトゾトシンを投与して糖尿病を誘発し、6か月経過後の腎臓を観察したところ，代表的なフェロトーシス誘発系であるxCTおよびGPX4の発現がいずれも低下していることを見出した。骨形成蛋白質4(BMP4)は糖尿病性腎症初期病変であるメサンギウム基質拡大を惹起するのみならず，ヘプシジンを介した鉄代謝障害を惹起し，フェロトーシスを誘発する可能性があるが，腎におけるBMP4とフェロトーシスとの関連は未解明である。そこで同マウス腎臓のBMP4と鉄代謝を評価したところ，BMP4発現が亢進し，ヘプシジン発現が亢進してフェロポーチンの発現が抑制されることを見出した。培養メサンギウム細胞にBMP4 15ng/mLを添加したところ，糖尿病マウスと同様にヘプシジン発現が亢進しフェロポーチン発現が抑制された。また，同細胞のxCTおよびGPX4の発現はいずれも低下した。さらに，浸透圧ポンプを用いたBMP4全身投与マウスの腎ミトコンドリアを電子顕微鏡で観察し，フェロトーシス様の形態変化をきたすことを見出した。以上より，糖尿病マウスではフェロトーシスが惹起され，BMP4は糖尿病にて惹起されるフェロトーシスの一因を担っている可能性が示唆された。
2.腎性貧血治療薬であるロキサデュスタット(HIF-PH阻害薬)はヘプシジン抑制を含めた鉄代謝改善によってエリスロポエチン製剤(ESA)投与中の患者のヘモグロビン値を大きく改善する可能性が示唆されている。そこで研究代表者はESAからロキサデュスタットに切替えた保存期腎不全症例を解析したところ，投与後数週でヘモグロビン値が改善することを見出した。腎不全におけるヘプシジンのさらなる意義解明が必要である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
これまでの実験にて，糖尿病性腎症がフェロトーシスを惹起する可能性を見出し，さらにBMP4が糖尿病性腎症におけるフェロトーシスの一因であることを見出した。従って，今後さらにBMP4によるフェロトーシスを解析する意義が見出されたので，当初の計画通りに遂行することが可能であることが見込まれる。さらに，慢性腎臓病患者の観察研究においてもフェロトーシスに重要な役割を担うヘプシジンが関与することが示唆されたので，鉄代謝及びフェロトーシスを解析する意義が深まったと考える。以上より，本実験計画はおおむね順調に進展していると判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
糖尿病モデルマウスおよびBMP4全身投与マウス腎臓を解析し，その罹病期間や投与量などによって発症するフェロトーシスの違いを解析する。その手法としてフェロトーシスに関連するシグナルの検出や，脂質過酸化，グルタチオン濃度，鉄含有量の評価を予定する。また，培養メサンギウム細胞を用いた実験系においてもBMP4の添加時間や投与量によって発症するフェロトーシスの違いを解析する。
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