| 研究課題/領域番号 |
23K07681
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53040:腎臓内科学関連
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
合田 朋仁 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (20365604)
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| 研究分担者 |
村越 真紀 順天堂大学, 医学部, 准教授 (60599249)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2024年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | 糖尿病関連腎臓病 / TNF / TNF受容体 / EphA2 / 慢性腎臓病 / 糖尿病性腎臓病 / TNF関連分子 / 炎症・線維化 / オートファジー |
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| 研究開始時の研究の概要 |
慢性腎臓病 (CKD) 発症・進展予防にはTNF経路に関与する炎症の包括的制御が重要であるが、その役割は十分には解明されていない。このため以下の研究を行う。
1) TNF-プログラニュリン(PGRN)-TNF受容体経路における炎症・線維化制御機構の解明
2) PGRN-エフリン（Eph）A2経路の炎症・オートファジー制御機構の解明
3) CKD進展候補マーカーとして血中EphA2の評価解析
以上より、CKD発症・進展機序をTNF関連分子から理解するとともに、血中EphA2測定により、高リスクCKD患者を正確に同定し、早期治療介入を行い末期腎不全患者の減少を目指す。
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| 研究実績の概要 |
640人の糖尿病患者において、糖尿病関連腎臓病の進展予測マーカーとしてEphA2、TNFα、TNF受容体 (TNFRs：TNFR1、TNFR2)、プグラヌリン(PGRN)、オステオプロテジェリン(OPG)のTNF関連マーカーを測定した。中央観察期間5.4年間に75人が腎アウトカム（ベースラインから30%eGFR低下）、また、37人が腎アウトカム発症前の死亡アウトカムに到達した。腎アウトカムを主要評価項目、複合アウトカム（腎アウトカム＋死亡）を副次評価項目としてTNF関連マーカーとの関連性を解析した。血中TNFRsとEphA2は、ベースラインのeGFR、尿アルブミンとは独立して腎予後のみならず、複合アウトカムを予測するマーカーであることを確認した。さらに既存の報告でもTNFRsは腎予後を予測する強力なマーカーであることが報告されているため、ベースラインeGFR、尿アルブミン、TNFRで補正した感度解析を行っても、EphA2は腎予後を予測する強力なマーカーであったが、TNFαは有意な予測因子ではなかった。一方、血中OPGは、複合アウトカムとのみ関連が認められた。
PGRN-KOマウスに片側尿管結紮(UUO)を行った場合、腎組織の炎症・線維化はどのように変化するかを検討している。当初の予測と異なり、UUO処置後のKOマウスでは、尿細管障害（尿細管管腔の拡張や一部管腔内の円柱形成、尿細管間質の拡大・細胞浸潤および線維化）などの組織学的変化は、UUO処置後のWTマウスに比較して改善していることが確認された。今後、TNF関連マーカーをはじめとした、炎症関連分子の腎組織におけるmRNA発現についても検討予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
糖尿病患者の血中TNF関連マーカーの測定は終了して、解析後、すでに論文化されている。
また、基礎研究に関しては、PGRNノックアウトマウスに片側尿管結紮(UUO)を行った腎線維化モデルを確立できて仮説を検証中である。当初想定していた結果とは異なるも、興味深い結果が得られている。
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| 今後の研究の推進方策 |
順調に進んでおり、予定通り研究を進めていく予定である。
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