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ハンセン病の既存検体を用いた、多菌型と少菌型等の病型別発症機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 23K07747
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分53050:皮膚科学関連
研究機関琉球大学

研究代表者

山口 さやか  琉球大学, 病院, 講師 (70571397)

研究分担者 内海 大介  琉球大学, 医学部, 特命講師 (40551958)
高橋 健造  琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80291425)
研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2024年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワードハンセン病 / 多菌型 / 少菌型 / 抗酸菌感染症 / Mycobacterium leprae / トランスクリプトーム解析
研究開始時の研究の概要

ハンセン病は、臨床症状や菌量から多菌型と少菌型に分けられる。これら病型の差異が何に起因するのかは全く理解されていない。これまでに多菌型と少菌型の皮膚病変の遺伝子発現の群間比較から、差異のある遺伝子群を抽出した。中にはマクロファージ内でのらい菌の生存に有利とされる鉄貯蔵蛋白質も含まれていた。
本研究では各群の検体数を増やし、組織球やリンパ球など肉芽腫の個別の構成細胞の遺伝子発現について観察し、組織学的に検証するとともに、治療効果の違い等、臨床予後の差異を説明したい。本研究で得られる知見は、ハンセン病のみならず、長期治療を要する抗酸菌感染症の発症機序の解明や治療選択にも貢献すると考える。

研究実績の概要

ハンセン病は多様な臨床像を呈するのが特徴で、同一の原因菌であるにもかかわらず、これほど多様な臨床症状は、これまで宿主のらい菌に対する免疫応答の違いによるものと理解されてきたが、その違いが実際には何に起因するのかは未だわかっていない。ハンセン病は臨床病型から大きく多菌型と少菌型の2型に分類される。本研究では、ハンセン病の多菌型と少菌型に注目し、肉芽腫形成の違いが何に起因するのかを探索することを目的とする。
当施設に残存しているハンセン病の多菌型と少菌型のそれぞれの皮膚病変の病理組織(FFPE)からmRNAを抽出し、トランスクリプトームデータから2群間比較を行った。
ハンセン病67検体から解析可能なmRNAを取得できたのは7検体(多菌型4例、少菌型3例)であった。2群間比較の結果、FTLや鉄関連に代謝する遺伝子(CD163,HMOX1など)の多くが、多菌型群で多く発現していた。また、脂質代謝に関連する遺伝子(APOE,APOC1,CD36など)や、それらの転写因子であるPPARGも多菌型群に多く発現していることがわかった。
らい菌に感染したマクロファージでは、フェリチンとして細胞内に鉄が貯蔵される。実際に、複数の細胞内の鉄の濃度を上昇させる遺伝子が多菌型に多く発現していた。これは、増殖に必須な元素である鉄の細胞内濃度を高めることで、らい菌の増殖に有利な環境を作り出していると考えられる。
また、らい菌がマクロファージに取り込まれると、PPARγを含む脂質代謝関連遺伝子が活性化され、脂肪滴の蓄積を誘導し、その脂肪滴内にらい菌が生存する。らい菌の表面は厚い脂質の外膜で覆われており、蓄積された脂質を利用してその外膜を生成することから、脂肪滴の蓄積は、らい菌の増殖に有利に働くと考えらえる。これは、多菌型の病理像の主体が、脂質に富んだ泡沫細胞の肉芽腫であることにも一致する。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ハンセン病の検体数は限られているものの、2群間比較により、FTLなどの鉄関連に代謝する遺伝子の発現が多菌型で優位に高いことを明らかにすることができた。来年度は免疫染色などを予定しており、概ね順調の進捗状況と考える。

今後の研究の推進方策

2023年度の研究により明らかになった候補遺伝子について、ハンセン病の病変部組織での免疫染色を行い、蛋白発現の局在と強さについて検討し、病態へ関与する意義を確認する。遺伝子発現解析により選択した候補遺伝子について、病態的意義があると考える遺伝子に関して、多菌型と少菌型患者における遺伝子多型の有無を、トランスクリプトーム解析の遺伝子配列より探る。病型の原因や結果となる組織球で発現する遺伝子群のほか、リンパ球、肥満細胞などの免疫担当細胞に発現する遺伝子についても、両群で比較解析し候補遺伝子を抽出する。また、これまでに複数のGWASによりハンセン病関連遺伝子として抽出されたCARD9, NOD2, HLA-C, HLA-DR-DQ, PARK2,LACC1などについて、多菌型と少菌型で違いがあるのかを確認する。また、結核や非定型抗酸菌感染症、病理所見が類似するサルコイドーシスなどの遺伝子発現データとも比較したい。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (17件)

すべて 2023

すべて 雑誌論文 (10件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 4件)

  • [雑誌論文] 【菌別にみる皮膚細菌感染症】(Part2.)グラム陰性桿菌皮膚感染症(case 11) 直腸癌の化学療法中に発症した緑膿菌による壊疽性膿瘡.2023

    • 著者名/発表者名
      下地 志月, 山口 さやか, 高橋 健造
    • 雑誌名

      Visual Dermatology

      巻: 22 ページ: 860-862

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [雑誌論文] 高齢乾癬患者に対する生物学的製剤使用症例の安全性の検討2023

    • 著者名/発表者名
      上原 遥, 山口 さやか, 岩元 凛々子, 宮城 拓也, 高橋 健造
    • 雑誌名

      加齢皮膚医学セミナー

      巻: 18 ページ: 33-37

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 琉球諸島での小児の皮膚病事情2023

    • 著者名/発表者名
      山口 さやか, 高橋 健造
    • 雑誌名

      日本小児皮膚科学会雑誌

      巻: 42 ページ: 74-75

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [雑誌論文] 【最近のトピックス2023】薬剤抵抗性アタマジラミの現状と新薬2023

    • 著者名/発表者名
      山口 さやか
    • 雑誌名

      臨床皮膚科

      巻: 77 ページ: 161-164

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [雑誌論文] 沖縄に多い皮膚感染症 アメリカ生まれ沖縄育ち?の皮膚感染症2023

    • 著者名/発表者名
      山口 さやか
    • 雑誌名

      日本臨床皮膚科医会雑誌

      巻: 40 ページ: 23-26

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [雑誌論文] 【にきびに関連する皮膚病】局所皮弁にて再建した再発毛巣洞の2例2023

    • 著者名/発表者名
      下地 志月, 白瀬 春奈, 粟澤 剛, 山口 さやか
    • 雑誌名

      皮膚病診療

      巻: 45 ページ: 624-627

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [雑誌論文] 【埋もれた症例に光をあてる~潰瘍底から掘り起こすさまざまな皮膚潰瘍II~】(Part1.)感染症(case 3) 直腸癌に合併したFournier壊疽の一例2023

    • 著者名/発表者名
      上原 遥, 堀川 知久, 山口 さやか, 高橋 健造
    • 雑誌名

      Visual Dermatology

      巻: 22 ページ: 648-650

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [雑誌論文] A Comprehensive Study of the Immunophenotype and its Clinicopathologic Significance in Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma2023

    • 著者名/発表者名
      Tamaki Tomoko、Karube Kennosuke、Sakihama Shugo、Tsuruta Yuma、Awazawa Ryoko、Hayashi Masaki、Nakada Norihiro、Matsumoto Hirofumi、Yagi Nobutake、Ohshiro Kazuiku、Nakazato Iwao、Kitamura Sakiko、Nishi Yukiko、Miyagi Takuya、Yamaguchi Sayaka、Nakachi Sawako、Morishima Satoko、Masuzaki Hiroaki、et al
    • 雑誌名

      Modern Pathology

      巻: 36 号: 8 ページ: 100169-100169

    • DOI

      10.1016/j.modpat.2023.100169

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Successful treatment of subcutaneous Purpureocillium lilacinum infection with fosravuconazole2023

    • 著者名/発表者名
      Uehara H, Yamaguchi S, Komatsu K, Miyagi T, Takahashi K.
    • 雑誌名

      J Dermatol

      巻: 50 号: 3

    • DOI

      10.1111/1346-8138.16631

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Chronic mucocutaneous candidiasis due to <scp>STAT1</scp> gene mutation2023

    • 著者名/発表者名
      Kudou Mami、Fukai Kyoko、Yamaguchi Sayaka、Omine Takuya、Miyagi Takuya、Utsumi Daisuke、Takahashi Kenzo
    • 雑誌名

      The Journal of Dermatology

      巻: 50 号: 11

    • DOI

      10.1111/1346-8138.16890

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] アタマジラミ症の現状と対応2023

    • 著者名/発表者名
      山口さやか
    • 学会等名
      第122回日本皮膚科学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] ピレスロイド抵抗性アタマジラミに対するジメチコンローションの効果と安全性2023

    • 著者名/発表者名
      山口さやか, 宮城拓也, 高橋健造
    • 学会等名
      第76回日本薬理学会西南部会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] ハンセン病既存検体を用いた遺伝子発現解析による各病型の発症機序の解明.2023

    • 著者名/発表者名
      山口さやか, 高橋健造, 内海大介, 深井恭子
    • 学会等名
      先端医学研究支援事業発表会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Elucidation of the pathogenic distinction of multibacillary and paucibacillary of leprosy by comprehensive transcriptome analysis2023

    • 著者名/発表者名
      Kyoko Fukai, Daisuke Utsumi, Sayaka Yamaguchi, Kenzo Takahashi
    • 学会等名
      The International Societies for Investigative Dermatology (ISID 2023)
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Clinical features and treatment options for 111 patients of cutaneous angiosarcoma of the scalp and face in Okinawa, Japan.2023

    • 著者名/発表者名
      Aoi Ohira, Daisuke Utsumi, Tsuyoshi Awazawa, Nobutake Yagi, Sayaka Yamaguchi, Kenzo Takahashi.
    • 学会等名
      The International Societies for Investigative Dermatology (ISID 2023)
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Gene Expression and Genetic Mutation Contributing to variety of Basal Cell Carcinoma.2023

    • 著者名/発表者名
      Yuka Okamoto, Takuya Omine, Sayaka Yamaguchi, Takuya Miyagi, Daisuke Utsumi, Kenzo Takahashi.
    • 学会等名
      The International Societies for Investigative Dermatology (ISID 2023)
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Clinical presentations of basal cell nevus syndrome in four families.2023

    • 著者名/発表者名
      Yuka Okamoto, Takuya Miyagi, Sayaka Yamaguchi, Shuhei Yonamine, Daisuke Utsumi, Kenzo Takahashi.
    • 学会等名
      25th Worlod Congress of Dermatology
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会

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公開日: 2023-04-13   更新日: 2024-12-25  

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