皮膚血管肉腫に対するホウ素中性子捕捉療法（BNCT）複合免疫療法の開発

• 研究課題/領域番号: 23K07765
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53050:皮膚科学関連
• 研究機関: 島根大学
• 研究代表者: 山崎 修 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 教授 (90294462)
• 研究分担者: 道上 宏之 岡山大学, 中性子医療研究センター, 准教授 (20572499)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2025年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2023年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: ホウ素中性子捕捉療法 / BNCT / 皮膚血管肉腫 / 抗PD-1抗体 / 複合免疫療法

研究開始時の研究の概要

ホウ素中性子捕捉療法（Boron Neutron Capture Therapy; BNCT）は、ホウ素を取込ませた腫瘍へ中性子を照射し、ホウ素と中性子の核反応によりがん細胞を破壊する次世代の化学放射線療法である。皮膚血管肉腫はタキサン系抗癌剤による化学療法と放射線療法が標準的な治療であるが最も予後不良である。BNCTによる腫瘍抗原の放出と免疫チェックポイント阻害薬併用によるアブスコパル効果という視点から、BNCT複合免疫療法の開発に挑戦する。本研究は①BNCTによる免疫誘導因子の探索と②マウスモデルによる抗PD-1抗体＋BNCTの併用実験を行う。

研究実績の概要

ホウ素中性子捕捉療法（Boron NeutronCapture Therapy; BNCT）は、ホウ素を取込ませた腫瘍へ中性子を照射し、ホウ素と中性子の核反応によりがん細胞を破壊する次世代の化学放射線療法である。皮膚血管肉腫はタキサン系抗癌剤による化学療法と放射線療法が標準的な治療であるが、皮膚科領域では最も予後不良である。免疫チェックポイント阻害薬とBNCTはそれぞれ皮膚血管肉腫に対する臨床試験が進んでいるが、その効果は限定的であることが予想される。我々はBNCTによる腫瘍抗原（免疫増強因子）の放出と免疫チェックポイント阻害薬併用によるアブスコパル効果という視点から、BNCT複合免疫療法（BNIT: Boron Neutron ImmunoThrapy）の開発に挑戦する。本研究は①BNCTによる細胞レベルの免疫誘導因子の探索と②マウスモデルによる抗PD-1抗体＋BNCTの併用実験を行う。皮膚血管肉腫に対してBNCT複合免疫療法が新規の標準治療をなることをめざして、前臨床試験データ収集に努める。
2023年度はBNCTによる細胞レベルの免疫誘導因子の探索を行っている。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

血管肉腫細胞株へのBNCTによる分泌因子の検討(in vitro)
血管肉腫細胞株（ISOS-1）培養中にBPAを取り込ませた後、チューブへ細胞を移し、BNCTを行い、再度培養を行う。細胞生着後6時間、24時間後に細胞上清液を回収し、2D-PAGE/MS(2次元電気泳動. 質量分析(MS)プロテオミクス解析)を行った。候補となる免疫増強因子に関しては、ELISAにて定量評価した。さらに、同じ細胞株を用いてＸ線放射線照射後の免疫誘導因子の比較検討を行った。このin vitro実験でBNCTによる免疫増強因子となる興味深い結果を得た。

今後の研究の推進方策

2024年度は血管肉腫マウスモデルでの抗PD-1抗体＋BNCTの治療効果検証を行う予定である。BALB/cマウスに血管肉腫細胞（ISOS-1）を背部2か所に移植後4、7日目に抗PD-1抗体を投与する。8日目にBPAを用いたBNCTを1か所に照射し、1か所は遮光する。さらに10、13日目に抗PD-1抗体を投与する（右図）。経時的に2か所（BNCT照射部と非照射部）の腫瘍体積をコントロール群、抗PD-1抗体群、BNCT群、抗PD-1＋BNCT併用群の4群で比較検討する。

研究成果

• [雑誌論文] CD106 in tumor-specific exhausted CD8+ T cells mediates immunosuppression by inhibiting TCR signaling (2024)
  • 著者名/発表者名: Naoi Y, Morinaga T, Nagasaki J, Ariyasu R, Ueda Y, Yamashita K, Zhou W, Kawashima S, Kawase K, Honobe-Tabuchi A, Ohnuma T, Kawamura T, Umeda Y, Kawahara Y, Nakamura Y, Kiniwa Y, Yamasaki O, Fukushima S, Kawazu M, Suzuki Y, Nishikawa H, Hanazawa T, Ando M, Inozume T, Togashi Y.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: - 号: 13 ページ: 2109-2122
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-23-0453
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A method for measuring serum levels of melanin-associated indole metabolites using LC-MS/MS and its application to malignant melanoma (2024)
  • 著者名/発表者名: Takiwaki Masaki、Umemura Hiroshi、Kikutani Yoshikuni、Fukuzawa Seketsu、Abe Kentaro、Fujino Kiyotaka、Sugihara Satoru、Tachibana Kota、Morizane Shin、Satoh Mamoru、Nakayama Tomohiro、Yamasaki Osamu
  • 雑誌名: Clinica Chimica Acta 巻: 557 ページ: 117873-117873
  • DOI: 10.1016/j.cca.2024.117873
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recurrent cellulitis and bacteremia in a patient with Noonan syndrome: A case report (2024)
  • 著者名/発表者名: Koike Takayuki、Fukushiro Michihito、Ueno Ayaka、Nakashima Shigeki、Yamakawa Sho、Suda Shota、Hayashida Kenji、Yamasaki Osamu
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 30 号: 6 ページ: 548-551
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2023.11.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systemic therapy for Asian patients with advanced BRAF V600‐mutant melanoma in a real‐world setting: A multi‐center retrospective study in Japan (B‐CHECK‐RWD study) (2023)
  • 著者名/発表者名: Namikawa Kenjiro、Ito Takamichi、Yoshikawa Shusuke、Yoshino Koji、Kiniwa Yukiko、Ohe Shuichi、Isei Taiki、Takenouchi Tatsuya、Kato Hiroshi、Mizuhashi Satoru、Fukushima Satoshi、Yamamoto Yosuke、Inozume Takashi、Fujisawa Yasuhiro、Yamasaki Osamu、Nakamura Yasuhiro、Asai Jun、Maekawa Takeo、Funakoshi Takeru、et al
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 12 号: 17 ページ: 17967-17980
  • DOI: 10.1002/cam4.6438
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of salvage therapies for advanced acral melanoma after anti-PD-1 monotherapy failure: a multicenter retrospective study of 108 Japanese patients (2023)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Namikawa K, Yamazaki N, Kiniwa Y, Yamasaki O, et al
  • 雑誌名: Frontiers in Medicine 巻: 10
  • DOI: 10.3389/fmed.2023.1229937
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of Japanese spotted fever with asymptomatic cerebral infarction and pulmonary artery embolism (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujii Eriko、Yamasaki Osamu、Kajita Ai、Akamatsu Yuki、Kawamoto Tomoko、Miyake Tomoko、Tadokoro Koh、Takaya Yoichi、Morizane Shin
  • 雑誌名: European Journal of Dermatology 巻: 33 号: 1 ページ: 45-47
  • DOI: 10.1684/ejd.2023.4413
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of omalizumab in adult patients with wheat-dependent exercise-induced anaphylaxis: Reduction of in vitro basophil activation and allergic reaction to wheat (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuko Chinuki, Kunie Kohno, Michihiro Hide, Keiko Hanaoka, Takahiro Okabe, Atsushi Fukunaga, Yoshiko Oda, Atsuko Adachi, Tsukasa Ugajin, Hiroo Yokozeki, Ritsuro Suzuki, Akiko Sugiyama, Reiko Kishikawa, Osamu Yamasaki, Eishin Morita
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 72 号: 3 ページ: 444-450
  • DOI: 10.1016/j.alit.2022.11.013
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Buruli ulcer caused by Mycobacterium ulcerans subsp. shinshuense: A case report (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujimori Takumi、Hagiya Hideharu、Iio Koji、Yamasaki Osamu、Miyamoto Yuji、Hoshino Yoshihiko、Kakehi Ayaka、Okura Mami、Minabe Hiroshi、Yokoyama Yukika、Otsuka Fumio、Higashikage Akihito
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 29 号: 5 ページ: 523-526
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2023.02.009
  • 査読あり
• [学会発表] Development of a liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for quantification of melanin intermediate metabolites in human serum. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takiwaki M, Kikutani M, Fukuzawa S, Abe K, Fujino K, Yamasaki O, Umemura H.
  • 学会等名: IFCC-EFLM EuroMedLab-WorldLab Congress
  • 国際学会