リソソーム-鉄経路が規定する白血病幹細胞特異的な遺伝子発現制御機構の特定

• 研究課題/領域番号: 23K07855
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 倉吉 健太 金沢大学, がん進展制御研究所, 博士研究員 (00802901)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2023年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2025年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 代謝 / 幹細胞

研究開始時の研究の概要

白血病幹細胞は抗がん剤に対して抵抗性を示すため、白血病幹細胞の未分化性維持機構の解明は有効性の高い治療薬開発に向けて重要な課題であるとされる。申請者はリソソームが鉄の恒常性を維持することで、がん遺伝子の発現を亢進し、白血病細胞特異的に未分化性を維持することを見出した。本研究では、リソソームの鉄代謝を介したがん遺伝子の発現制御機構を特定することで、代謝分子による白血病幹細胞特異的な未分化性維持機構を解明する。

研究実績の概要

急性骨髄性白血病（AML）は異常増殖と分化不全を特徴とする悪性腫瘍であり、白血病幹細胞が存在することが知られている。白血病幹細胞は抗がん剤に対して耐性を示すため、白血病幹細胞の未分化維持機構の解明は有効な治療薬の開発に向けて重要な課題である。我々はリソソームが鉄の恒常性を維持することで、がん遺伝子の発現を亢進し、白血病細胞特異的に未分化性を維持することを見出した。本研究では、(1)がん遺伝子の転写制御に寄与する鉄関連分子の特定を行うととに、(2)転写レベル以外での制御機構の探索することで、リソソーム-鉄経路による白血病幹細胞特異的な発現制御機構の詳細な解析を進めた。
(1)前年度に特定した未分化維持に寄与する鉄結合分子の機能解析を実施し、がん遺伝子の発現維持に寄与することが判明した。また、その遺伝子の破壊はがん遺伝子のエンハンサーにも影響を及ぼした。また、その遺伝子の下流分子も同様に、がん遺伝子の発現を低下させ、その分子は、がん遺伝子のエンハンサーにも直接結合することも判明した。
(2)リソソーム阻害処理に伴い、複数のプロテアーゼ関連分子の発現が亢進することが判明した。また、それらのプロテアーゼには、がん遺伝子を直接の標的とする遺伝子も含まれていて、リソソーム阻害は顕著にがん遺伝子のタンパク質量にも影響を及ぼした。
従って、リソソーム-鉄経路によるがん遺伝子の発現制御機構を解明に向けて有用な知見を得た。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

がん遺伝子の発現制御に直接寄与する分子を複数特定できたため。

今後の研究の推進方策

鉄結合分子の下流分子をノックアウトすることで、リソソーム阻害と同様に分化誘導できるのかを検討する。また、がん遺伝子を直接の標的とするプロテアーゼ関連分子については、遺伝子破壊細胞株を作成し、がん遺伝子のタンパク質に影響を及ぼすかの確認実験およびリソソームに阻害による分化誘導を寄与するのかを検討することで、がん遺伝子の発現制御機構の詳細およびリソソームを介した未分化維持機構を明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] Targeting cis-regulatory elements of FOXO family is a novel therapeutic strategy for induction of leukemia cell differentiation (2023)
  • 著者名/発表者名: Kurayoshi K, Takase Y, Ueno M, Ohta K, Fuse K, Ikeda S, Watanabe T, Nishida Y, Horike SI, Hosomichi K, Ishikawa Y, Tadokoro Y, Kobayashi M, Kasahara A, Jing Y, Shoulkamy MI, Meguro-Horike M, Kojima K, Kiyoi H, Sugiyama H, Nagase H, Tajima A, Hirao A.
  • 雑誌名: Cell Death Disease 巻: 14 号: 9 ページ: 642-642
  • DOI: 10.1038/s41419-023-06168-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] FOXOシスエレメントは白血病細胞特異的な分化誘導に有望な標的である (2024)
  • 著者名/発表者名: 倉吉健太 , 上野将也 , 平尾敦
  • 学会等名: 第28回造血器腫瘍研究会