| 研究課題/領域番号 |
23K07860
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
山内 拓司 九州大学, 大学病院, 助教 (20796213)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | Venetoclax / AML / 急性骨髄性白血病 / BCL2阻害 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本計画では、CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) / Cas9 (Crispr Associated protein 9) systemを用いた機能的スクリーニングをBCL2を標的とした新規AML治療薬Venetoclax, Azacitidineを用いて行い、抗白血病作用メカニズムを明らかとするとともに、耐性機構として働いている分子を同定することで、新たなAML治療法開発の基盤となるシーズを創出する。
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| 研究実績の概要 |
申請者はまず、Venetoclax存在下・Azacitidine存在下でそれぞれ全ゲノムCRISPRスクリーニングをAML細胞株に対して行い、薬剤に耐性を示す遺伝子・薬剤と協働してAML細胞死を誘導する遺伝子を抽出した。
これまでの研究結果より、VenetoclaxとAzacitidine、各々の抗白血病作用機序が解明可能となる一方で、2つの薬剤を併用した際に、どのような薬剤相乗効果が認められるかは明らかとなっていない。また、BCL2阻害剤単剤治療ではAMLに対する治療効果は乏しいことも知られており、メチル化阻害剤と併用した際に何らかの相乗効果があることが推測される。本研究では、Venetoclax+Azacitidine 併用でのCRISPR全ゲノム機能的スクリーニングを行い、その結果を上述の単剤スクリーニング結果と照合することで、2つの薬剤の相乗抗白血病効果機序を解明する。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当該年度においては、Venetoclax+Azacitidine併用下CRISPRスクリーニングを行うにあたり、両薬剤の投与濃度の検討を行い、スクリーニングを施行した。
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| 今後の研究の推進方策 |
Venetoclax+Azacitidine併用下CRISPRスクリーニングの結果を解析中である。本解析結果と、薬剤単剤でのスクリーニング結果を照合することで、(1)単剤では抽出されたが2剤併用では消失した遺伝子群、(2)単剤では作用を示さなかったが2剤併用では抽出された遺伝子群、をそれぞれ同定する。
その後は、Venetoclax+Azacitidine併用療法を施行したAML臨床検体を用いて、治療有効・無効の背景にある遺伝子変異/発現プロファイルを解明する
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