悪性リンパ腫におけるHLAアレル特異的な発現と病型・臨床像との関連解析

• 研究課題/領域番号: 23K07863
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 琉球大学
• 研究代表者: 森島 聡子 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40463195)
• 研究分担者: 椎名 隆 東海大学, 医学部, 教授 (00317744)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2025年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2024年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 悪性リンパ腫 / 成人T細胞白血病リンパ腫 / HLA

研究開始時の研究の概要

ヒト白血球抗原（HLA）は免疫応答に重要な分子であり、がん細胞ではHLAの発現低下が免疫回避と関連すると考えられている。これまでがん細胞におけるHLAアレルの特異的な発現の違いと病型や臨床像との関連を検討した報告は無い。本研究はATLとDLBCLを対象として、次世代シークエンス法を用いた高精度のHLA解析法でHLA遺伝子全領域のDNA解析とHLAアレル特異的なRNA発現解析を実施する。腫瘍細胞に生じるHLA遺伝子異常やアレル特異的な遺伝子発現レベルがリンパ腫の病型・治療反応性や予後との関連を検証し、HLAを介した免疫回避機構の解明を目指す。

研究実績の概要

成人T細胞白血病リンパ腫（ATL）やびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）においては、HLA class IIの発現低下が予後と関連することが報告されている。これまでがん細胞におけるHLAの発現は主に免疫組織染色法やフローサイトメトリー法、定量RT-PCR法などで解析されており、HLAアレルの特異的な発現の違いと病型や臨床像との関連を検討した報告は無い。本研究はATLとDLBCLを対象として、次世代シークエンス法を用いた高精度のHLA解析法でHLA遺伝子全領域のDNA解析とHLAアレル特異的なRNA発現解析を実施し、腫瘍細胞に生じるHLA遺伝子異常やアレル特異的な遺伝子発現レベルがリンパ腫の病型・治療反応性や予後との関連を検証することを目的としている。
これまで、主にATLの検体を用いて解析を進めている。ATL症例で、HLA-NGS typingによってHLA遺伝子全領域の解析を行い、その中でRNAが十分得られた患者を中心に、日本人に代表的なHLA遺伝子第4区域アリルを搭載したプローブを用いるCapture RNA-Sequence法で発現解析を進めた。急性型ATLでは高率に腫瘍細胞におけるHLA class I遺伝子の異常を高率に認めたが、HLA class II遺伝子では異常の頻度は低かった。フローサイトメトリーによる解析では、HTLV-1キャリア、インドレントATL、アグレッシブATLのHTLV-1感染CD4+ T細胞は非感染CD4+ T細胞と比べてHLA-class IIの発現は有意に高かった。しかしながら、アグレッシブATLは、HTLV-1キャリアとインドレントATLに比べて発現は有意に低かったことから、病期進行に伴い、HLA class II遺伝子発現の低下が認められる可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

現在、ATLの検体を中心に解析を進めているが、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 (DLBCL)の解析も行う予定である。DLBCLの解析可能なサンプルが不足しており、解析が遅れている。

今後の研究の推進方策

ATLとDLBCLの症例検体を引き続き集積し、HLA遺伝子全領域の解析、Capture RNA-Sequence法によるHLAアレル毎の転写レベルの解析を行う。HLA class IIの発現と関係するCIITA、CD86、CD74などの解析も進める。

研究成果

• [雑誌論文] Fatal acquired coagulation factor V deficiency after hepatectomy for advanced hepatocellular carcinoma as a possible immune checkpoint inhibitor-related adverse event: a case report (2023)
  • 著者名/発表者名: Arakaki Shintaro、Ono Shinichiro、Kawamata Futoshi、Ishino Shinichiro、Uesato Yasunori、Nakajima Tomo、Nishi Yukiko、Morishima Satoko、Arakaki Shingo、Maeshiro Tatsuji、Souri Masayoshi、Ichinose Akitada、Masuzaki Hiroaki、Takatsuki Mitsuhisa
  • 雑誌名: Surgical Case Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1186/s40792-023-01601-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of HLA disparity on overall mortality risk in patients with extensive chronic GVHD: The HLA Working Group of Japanese Society for Transplantation and Cellular Therapy. (2023)
  • 著者名/発表者名: Fuji S, Hakoda A, Kanda J, Fukuda T, Doki N, Katayama Y, Uchida N, Ozawa Y, Kanda Y, Tanaka M, Kataoka K, Ara T, Sawa M, Onizuka M, Onishi Y, Kimura T, Ichinohe T, Atsuta Y, Shintani A, Morishima S.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 巻: 58 号: 11 ページ: 1257-1259
  • DOI: 10.1038/s41409-023-02076-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of HLA-mismatched unrelated transplantation in patients with adult T-cell leukemia/lymphoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Morishima S, Kato K, Ito A, Nakano N, Kuriyama T, Kawakita T, Mori Y, Suehiro Y, Itonaga H, Miyazaki Y, Imada K, Tomori S, Kanda J, Ichinohe T, Atsuta Y, Fukuda T, Yoshimitsu M.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 巻: 58 号: 9 ページ: 980-990
  • DOI: 10.1038/s41409-023-02002-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antibody-mediated pathogenesis of chronic GVHD through DBY/HLA class II complexes and induction of a GVL effect. (2023)
  • 著者名/発表者名: Umino K, Morita K, Ikeda T, Kawaguchi SI, Nagayama T, Ito S, Minakata D, Ashizawa M, Yamamoto C, Hatano K, Sato K, Ohmine K, Fujiwara SI, Kimura SI, Kako S, Doki N, Ozawa Y, Mori Y, Eto T, Hiramoto N, Nakamae H, Kanda J, Ichinohe T, Atsuta Y, Nakasone H, Morishima S, Kanda Y.
  • 雑誌名: Blood. 巻: 142 号: 11 ページ: 1008-1021
  • DOI: 10.1182/blood.2023019799
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An open-label, single-arm phase 2 trial of valemetostat for relapsed or refractory adult T-cell leukemia/lymphoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Izutsu K, Makita S, Nosaka K, Yoshimitsu M, Utsunomiya A, Kusumoto S, Morishima S, Tsukasaki K, Kawamata T, Ono T, Rai S, Katsuya H, Ishikawa J, Yamada H, Kato K, Tachibana M, Kakurai Y, Adachi N, Tobinai K, Yonekura K, Ishitsuka K.
  • 雑誌名: Blood. 巻: 141 号: 10 ページ: 1159-1168
  • DOI: 10.1182/blood.2022016862
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 同種造血細胞移植におけるHLA発現量の意義 (2023)
  • 著者名/発表者名: 森島聡子
  • 学会等名: 第45回 日本造血・免疫細胞療法学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] HLAの基礎知識と近年明らかになったHLA class Ⅱの意義 (2023)
  • 著者名/発表者名: 森島聡子
  • 学会等名: 第45回 日本造血・免疫細胞療法学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 非血縁者間造血細胞移植におけるHLA発現量と移植成績との関連 (2023)
  • 著者名/発表者名: 森島聡子, 椎名隆, 森島泰雄, 東史啓, 村田誠
  • 学会等名: 第31回日本組織適合性学会大会
• [学会発表] 遺伝子異常を伴わないPAI-1欠乏症が疑われた1例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 森島聡子, 岩城孝行, 浦野哲盟, 宮城理子, 中島知, 北村紗希子, 花城多恵子, 西由希子, 玉城啓太, 森近一穂, 仲地佐和子, 益崎裕章
  • 学会等名: 第85回日本血液学会学術集会