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シングルセル解析から捉える下垂体神経内分泌腫瘍の多様性分子機構に関する基盤的研究

研究課題

研究課題/領域番号 23K07962
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分54040:代謝および内分泌学関連
研究機関千葉大学

研究代表者

堀口 健太郎  千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (50436408)

研究分担者 田中 知明  千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (50447299)
研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワードシングルセル解析 / 下垂体神経内分泌腫瘍 / 頭蓋咽頭腫 / 神経内分泌腫瘍 / 遺伝子 / 免疫微小環境 / ゲノム
研究開始時の研究の概要

本研究では、今まで得られた遺伝子変異解析(NGS/TCS解析)情報に加えて、シングルセル解析を元に解析を行うことで、下垂体神経内分泌腫瘍における複雑かつ多様な病態をより個別化して捉え、手術困難や治療効果を予測できるような基盤的研究を推進する。その結果、機能性下垂体腫瘍の薬剤 治療反応性や手術リスク・寛解予測を目指した革新的個別化医療への応用が期待できる。

研究実績の概要

本年度は下垂体部腫瘍の中でもCTNNB1 変異に伴う Wnt signal 活性などの病態解明がなされており,更に臨床病理学的特徴がある程度判明している頭蓋咽頭腫の検体を用いたシングルセル解析を中心に研究を行った.
シングルセル解析の結果,まず,クラスター細胞種同定と構成細胞特性に関して検討を行った.頭蓋咽頭腫の組織を構成する細胞の割合では免疫細胞や繊維芽細胞・血管内皮細胞などの間質細胞が大半を占めており,腫瘍細胞は全体の 5%程度と少数であった.本検討により,組織中に占める腫瘍細胞の割合は決して多くなく single cell での heterogeneity/細胞間相互作用の解析の必要性が再確認された.
次に,tumor cell subclusteringを検討したところ, 2つの major cluster( type 1 ,type2)に大別された. 各 type の発現変動遺伝子( DEG )を求めて,ontology 解析を行ったところ,type 1 の腫瘍細胞では免疫関連 の term がエンリッチしており,type 2 の腫瘍細胞では上皮形成や細胞外マトリクス,ケラチン化に関わる term がエンリッチしていることが判明した.
更に,前述の 2 つ tumor cell subtype の間で細胞間相互作用の比較を行った.type 1( immune rich type )では B 細 胞やマクロファージ,T 細胞などの免疫細胞が関与しているシグナルが多く,type 2( proliferative epithelial type )では繊維芽細胞が関与しているシグナルを多く認めた.現在,PitNETも含めて,下垂体部腫瘍のシングルセル解析か引き続き解析を行っており,全体としては概ね予定通りに進展している.

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

Pit NET及び頭蓋咽頭腫などの下垂体部腫瘍の組織的多様性と外科手術に影響する多彩な腫瘍特性を明確にするために行なった今までのシングル解析は予定通りに進展している。

今後の研究の推進方策

下垂体神経内分泌腫瘍の多様性分子機構を解明すること目的として,様々な下垂体部腫瘍に対して行ったシングルセル解析を行い,腫瘍細胞の新規クラスター分類や多種多様な構成細胞の相互作用を明らかにする.また,今までに我々が行ったMulti- Omics(RNAseq + Proteomics)とconsensus clusteringの手法を用いた臨床情報と統合した分子生物学的な情報も併せて解析し,下垂体の分化に関連する転写因子群や固有のシグナル経路の存在の解明も引き続き目指していく. 今後もシングルセル解析の技術を用いて腫瘍組織を構成する細胞割合と組織間の相違・比較解析,腫瘍細胞そのものに着目した分子病態・腫瘍特性解析及び腫瘍を取り巻く微小環境・細胞間相互作用解析を行う予定である.

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (23件)

すべて 2023

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (19件) (うち国際学会 2件、 招待講演 5件)

  • [雑誌論文] 特集 下垂体腫瘍診療の新フェーズ-変革期の疫学・診断・治療における必須知識 Ⅱ 下垂体腫瘍の疫学・遺伝・病態 頭蓋咽頭腫の疫学・遺伝・病態2023

    • 著者名/発表者名
      堀口 健太郎
    • 雑誌名

      Neurological Surgery 脳神経外科

      巻: 51 号: 4 ページ: 607-614

    • DOI

      10.11477/mf.1436204793

    • ISSN
      0301-2603, 1882-1251
    • 年月日
      2023-07-10
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Cyst-to-Mastoid Antrum Diversion as an Alternate Pathway for Management of Small Symptomatic Petrous Apex Cholesterol Granuloma Without Anteromedial Expansion Using an Extradural Middle Fossa Approach: A Technical Case Report2023

    • 著者名/発表者名
      Yamakami Iwao、Kubota Shunsuke、Higuchi Yoshinori、Horiguchi Kentaro、Matsuda Tatsuma
    • 雑誌名

      Operative Neurosurgery

      巻: 24 号: 2 ページ: e126-e129

    • DOI

      10.1227/ons.0000000000000473

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] シングルセル解析から捉えるエナメル上皮型頭蓋咽頭腫の新たな病態2023

    • 著者名/発表者名
      松田達磨, 高躍, 堀口健太郎, 河野貴史, 藤本真徳, 橋本直子, 永野秀和, 井下尚子, 山田正三, 岩立康男, 田中知明
    • 雑誌名

      日本内分泌学会雑誌

      巻: 99 ページ: 76-79

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [雑誌論文] 当院における術中髄液漏 grade 3 に対する鞍底再建の現状2023

    • 著者名/発表者名
      折口槙一,堀口健太郎,松田達磨,樋口佳則
    • 雑誌名

      日本内分泌学会雑誌

      巻: 99 ページ: 43-45

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 頭蓋咽頭腫に対する内視鏡下経鼻頭蓋底手術 :ハイビジョン内視鏡から4K内視鏡への進化2023

    • 著者名/発表者名
      堀口 健太郎, 松田 達磨 ,高 躍, 小林 正芳, 折口 槙一,田中 知明 ,岩立 康男
    • 学会等名
      第33回日本間脳下垂体腫瘍学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] シングルセル解析から捉えるエナメル上皮型頭蓋咽頭腫の新たな病態2023

    • 著者名/発表者名
      松田達磨, 高躍, 堀口健太郎, 河野貴史, 藤本真徳, 橋本直子, 永野秀和, 井下尚子, 山田正三, 岩立康男, 田中知明
    • 学会等名
      第33回日本間脳下垂体腫瘍学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Endoscopic endonasal approach for craniopharyngioma2023

    • 著者名/発表者名
      Kentaro Horiguchi
    • 学会等名
      Pacific Rim Master Class in Endoscopic Endonasal and Keyhole Surgery
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Management of cavernous sinus invasion2023

    • 著者名/発表者名
      Kentaro Horiguchi
    • 学会等名
      Pacific Rim Master Class in Endoscopic Endonasal and Keyhole Surgery
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 微小解剖に基づく内視鏡下経鼻頭蓋底手術の実践2023

    • 著者名/発表者名
      堀口 健太郎
    • 学会等名
      第 37 回日本微小脳神経外科解剖研究会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 内視鏡下経鼻手術における当科の工夫:安全な摘出と適応拡大の両立2023

    • 著者名/発表者名
      堀口 健太郎
    • 学会等名
      第33回日本間脳下垂体腫瘍学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 脳動脈奇形γナイフ治療後に発生した chronic expanding haematoma に対し、 Interhemispheric approach による内視鏡下摘出術を行った 1 例2023

    • 著者名/発表者名
      脇田翔吾,堀口健太郎, 持田裕介,中野茂樹,岩立康男
    • 学会等名
      第150回 日本脳神経外科学会 関東支部学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Cadaverによる外科解剖に基づいた内視鏡下経鼻的頭蓋底手術の発展2023

    • 著者名/発表者名
      堀口健太郎,松田達磨, 高躍, 折口槙一, 中野茂樹, 樋口佳則, 花澤豊行,鈴木崇根, 岩立康男
    • 学会等名
      第32回脳神経外科手術と機器学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 鞍結節部髄膜腫 内視鏡の立場から.2023

    • 著者名/発表者名
      堀口健太郎
    • 学会等名
      第43回日本脳神経外科コングレス総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 頭蓋咽頭腫に対する内視鏡下経鼻頭蓋底手術:下垂体茎温存に向けて2023

    • 著者名/発表者名
      堀口 健太郎, 松田 達磨 ,高 躍, 小林 正芳, 折口 槙一,田中 知明 ,岩立 康男
    • 学会等名
      第96回日本内分泌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 当院における内視鏡下経鼻手術の現況と今後の展望:アクロメガリー症例を中心に2023

    • 著者名/発表者名
      堀口健太郎
    • 学会等名
      第28回かながわ間脳下垂体疾患カンファレンス
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 眼窩上小開頭術を併用した内視鏡下経鼻的頭蓋底手術 :安全性と低侵襲性の両立2023

    • 著者名/発表者名
      堀口健太郎, 松田達磨, 折口槙一,中野茂樹, 樋口佳則
    • 学会等名
      第35回日本頭蓋底外科学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] カダバー・サージカル・トレーニングの現状と未来: 千葉大学神経内視鏡ハンズオンセミナーの変遷をたどって.2023

    • 著者名/発表者名
      堀口健太郎, 松田達磨, 折口槙一,中野茂樹, 鈴木崇根,花澤豊行,樋口佳則
    • 学会等名
      第35回日本頭蓋底外科学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 当院における内視鏡手術の現況2023

    • 著者名/発表者名
      堀口健太郎
    • 学会等名
      第40回 中部神経内視鏡研究会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 両側動眼神経麻痺,下垂体機能低下で発症した下垂体腫瘍の一例.2023

    • 著者名/発表者名
      石倉俊喜, 堀口健太郎
    • 学会等名
      第43回間脳下垂体疾患症例検討会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 内視鏡下経鼻頭蓋底外科手術:適応と安全性2023

    • 著者名/発表者名
      堀口健太郎, 松田達磨, 高躍, 折口槙一, 中野茂樹,樋口佳則
    • 学会等名
      第28回日本脳腫瘍の外科学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 内視鏡下経鼻頭蓋底外科手術:摘出限界と安全性2023

    • 著者名/発表者名
      堀口健太郎, 松田達磨, 高躍, 中野茂樹, 折口槙一, 樋口佳則, 花澤豊行, 岩立康男
    • 学会等名
      第82回日本脳神経外科学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 成長障害及び高度視力障害を来たした鞍上部腫瘍の一例2023

    • 著者名/発表者名
      松田達磨, 堀口健太郎,樋口佳則
    • 学会等名
      第44回間脳下垂体疾患症例検討会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 内視鏡下経鼻頭蓋底手術に対するカダバー・サージカル・トレーニングによる教育: 千葉大学神経内視鏡ハンズオンセミナーの変遷をたどって2023

    • 著者名/発表者名
      堀口 健太郎,松田 達磨, 折口槙一,中野茂樹, 鈴木崇根,花澤豊行,樋口佳則
    • 学会等名
      第30回日本神経内視鏡学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書

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公開日: 2023-04-13   更新日: 2024-12-25  

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