| 研究課題/領域番号 |
23K07980
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
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| 研究機関 | 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター) |
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研究代表者 |
田上 哲也 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 内分泌代謝高血圧研究部, 研究室長 (60273439)
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| 研究分担者 |
森山 賢治 武庫川女子大学, 薬学部, 教授 (00301739)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2028-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2027年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2026年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2025年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
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| キーワード | バセドウ病 / 甲状腺眼症 / TSH受容体 / 分子標的薬 / 甲状腺刺激抗体 / TSH阻害抗体 / TRAb / TSAb / TSH receptor / IGF-1 recptor / Graves' ophthalmopathy |
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| 研究開始時の研究の概要 |
バセドウ病の免疫生物学的な病態の解明は、バセドウ病を治療するための新しい治療オプションの開発につながる。現在開発中の治療法として、生物学的製剤や小分子、ペプチド療法などがあるが、特に、TSHRを標的としたアプローチは最も直接的であり、免疫系の撹乱や過度の抑制も回避できるという利点がある。これらの治療法は、難治性のバセドウ病患者が、現在の不十分な治療法に取って代わる新しい機会と、継続的な治療を必要とせずに甲状腺機能亢進症を回復するという希望を提供する。本研究の目的は、TRAbがTSHRを刺激または阻害する分子メカニズムの詳細を解明し，新規治療法の開発や改良に貢献することである。
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| 研究実績の概要 |
バセドウ病による甲状腺機能亢進症は、血中に甲状腺刺激ホルモン(TSH)受容体(TSHR)を刺激する自己抗体(TSAb)が出現し、制御不能な甲状腺ホルモンの過剰分泌によって引き起こされる。抗甲状腺薬、放射性ヨウ素内用療法、手術といった現状の治療法は過去70年間ほとんど変わっておらず、薬は副作用が多く、後2者では生涯にわたる甲状腺ホルモン補充療法が必要となる。バセドウ病の免疫生物学的な病態の解明は、バセドウ病を治療するための新規治療の開発につながる。現在開発中の治療法として、生物学的製剤や小分子、ペプチド療法などがあるが、特に、TSHRを標的としたアプローチは最も直接的であり、免疫系の撹乱や過度の抑制も回避できるという利点がある。本研究の目的は、TSAbがTSHRを刺激する分子メカニズムの詳細を解明し，近い将来臨床応用につながる可能性があるこれらの治療法の開発に貢献することである。本年度はまず以下の検討をした。バセドウ病患者(未治療,治療中,寛解,アイソトープ治療後,甲状腺手術後)検体を用いて2種類のキットを用いて測定したTRAb値におけるcAMPバイオセンサを用いた新規TSAbキットを用いて測定したTSAb値の陽性率を検討した。TSAbの測定はリアルタイム法で行い,30分から240分までの各測定値と該当するTRAb値とを比較した。TSAb(30分値)の陽性率は、R社TRAbの1.0-1.5 IU/Lで46%,1.5-2.0 IU/Lで75%,A社TRAbの1.0-2.0IU/Lで39%、2.0-3.1 IU/Lで68%であった。30分から240分までにおけるcAMPの立ち上がりや降下速度は検体ごとに異なっており,その結果TSAb値の陽性率は測定タイミングで変化した。TRAbがカットオフ値未満でも半数前後のバセドウ病患者血清においてTSAbが陽性であり,有用であると考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
初年度の研究課題として、現行のTRAb測定キットと新規TSAb測定キットの評価を行い、新規TSAbが極めて好感度であることがわかった。一方、測定タイミングを変えることで、バセドウ病患者血清中の抗体は極めてヘテロジニアスであることも判明した。
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| 今後の研究の推進方策 |
次年度以降では、TSH受容体に対する刺激型モノクローナル抗体と阻害型モノクローナル抗体、さらには、TSH受容体の基礎活性を低下させるインバースアゴニスト型モノクローナル抗体を用いて、cAMPバイオセンサTSAbならびにBiosensor TSBAbを用いた機能評価を行う。特に、これら種々のモノクローナル抗体を混合することで、バセドウ病患者血清の実験的再現を試みる。
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