脂肪酸結合タンパクファミリーを起点とする多臓器連関

• 研究課題/領域番号: 23K07993
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 古橋 眞人 札幌医科大学, 医学部, 教授 (20563852)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2025年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2023年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 脂肪酸結合タンパク / 脂質シャペロン / 臓器連関

研究開始時の研究の概要

脂肪酸結合タンパク(FABP)ファミリーのうち、FABP4は脂肪細胞とマクロファージに発現し、メタボリックシンドロームの成因に深く関わる。我々はFABP4がシグナルペプチドを持たないものの脂肪分解と共に非古典的経路を介して脂肪細胞から分泌され、アディポカインとして多臓器に作用することを報告した。一方、他のFABPも血中に存在し、豊富に発現する組織の傷害逸脱マーカーとして臨床応用されているが、各々の血中FABPの生理的意義、分泌の有無やその機構も不明である。本研究の目的は、FABPファミリーを起点とする多臓器連関について、生理的意義、分泌機構、受容体検索を含め包括的に解明して各種疾患の新規診断・治療法に応用することである。

研究実績の概要

1. 各種細胞へのFABP4を外因性に投与した条件でRNA-seqを施行し解析を行なった。蛋白~蛋白相互作用カスケード解析から様々な転写因子および各種キナーゼ等との相互作用が認められた。
2. 各種細胞にリコンビナントFABP4を外因性に投与してメタボローム解析を行った。様々な細胞内メタボライトの変化が認められ、FABP4が脂肪細胞由来の生理活性物質であるアディポカインとして働くことが再確認された。
3. 各種細胞へ様々な脂肪酸（パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、αリノレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸）単独およびFABP4と共に投与し、炎症反応関連を一各種遺伝子発現の解析を行った。
4. 疫学調査（端野・壮瞥町研究および円山クリニック健診コホート研究）でFABP4を含む各種FABPファミリーの濃度を測定し、フォロー期間中の各種予後（高血圧、糖尿病、慢性腎臓病、虚血性心疾患、脂肪性肝疾患、心血管死、全死亡など）について検討した。
5. ヒトの心臓血管外科手術時に採取した心外膜脂肪組織や血管周囲脂肪組織の検討からFABP4の発現や各種免疫学的検討を行った。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究実施計画を順調にこなしている。

今後の研究の推進方策

現在進行中の検討を継続していく。

研究成果

• [雑誌論文] Validation of Estimated Small Dense Low-Density Lipoprotein Cholesterol Concentration in a Japanese General Population (2024)
  • 著者名/発表者名: Endo Keisuke、Kobayashi Ryo、Tanaka Makito、Tanaka Marenao、Akiyama Yukinori、Sato Tatsuya、Hosaka Itaru、Nakata Kei、Koyama Masayuki、Ohnishi Hirofumi、Takahashi Satoshi、Furuhashi Masato
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 31 号: 6 ページ: 931-952
  • DOI: 10.5551/jat.64578
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 年月日: 2024-06-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An Obligatory Role of Perivascular Adipose Tissue in Improved Saphenous Vein Graft Patency in Coronary Artery Bypass Grafting (2024)
  • 著者名/発表者名: Mikami Takuma、Dashwood Michael R.、Kawaharada Nobuyoshi、Furuhashi Masato
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 88 号: 6 ページ: 845-852
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-23-0581
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2024-05-24
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Calculated Small Dense Low-Density Lipoprotein Cholesterol Level is A Predominant Predictor for New Onset of Ischemic Heart Disease (2024)
  • 著者名/発表者名: Inyaku Masafumi、Tanaka Marenao、Sato Tatsuya、Endo Keisuke、Mori Kazuma、Hosaka Itaru、Mikami Takuma、Umetsu Araya、Ohnishi Hirofumi、Akiyama Yukinori、Hanawa Nagisa、Furuhashi Masato
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 31 号: 3 ページ: 232-248
  • DOI: 10.5551/jat.64369
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 年月日: 2024-03-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deciphering metabolic dysfunction‐associated steatotic liver disease: insights from predictive modeling and clustering analysis (2024)
  • 著者名/発表者名: Mori Kazuma、Akiyama Yukinori、Tanaka Marenao、Sato Tatsuya、Endo Keisuke、Hosaka Itaru、Hanawa Nagisa、Sakamoto Naoya、Furuhashi Masato
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: Apr 17 号: 7 ページ: 1382-1393
  • DOI: 10.1111/jgh.16552
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of Phenotypes in Subcutaneous Fat and Perivascular Adipose Tissue Surrounding the Saphenous Vein in Coronary Artery Bypass Grafting (2023)
  • 著者名/発表者名: Mikami Takuma、Furuhashi Masato、Numaguchi Ryosuke、Hosaka Itaru、Sakai Akiko、Tanaka Marenao、Ito Toshiro、Maeda Toshiyuki、Sakurada Taku、Muraki Satoshi、Yanase Yousuke、Sato Hiroshi、Fukada Joji、Tamiya Yukihiko、Iba Yutaka、Kawaharada Nobuyoshi
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 87 号: 6 ページ: 791-798
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-22-0740
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2023-05-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glomerular expression and urinary excretion of fatty acid-binding protein 4 in IgA nephropathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Marenao、Moniwa Norihito、Nogi Chieko、Kano Toshiki、Matsumoto Megumi、Sakai Akiko、Maeda Takuto、Takizawa Hideki、Ogawa Yayoi、Asanuma Katsuhiko、Suzuki Yusuke、Furuhashi Masato
  • 雑誌名: Journal of Nephrology 巻: 36 号: 2 ページ: 385-395
  • DOI: 10.1007/s40620-022-01551-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease is associated with an increase in systolic blood pressure over time: linear mixed-effects model analyses (2023)
  • 著者名/発表者名: Mori Kazuma、Tanaka Marenao、Hosaka Itaru、Mikami Takuma、Endo Keisuke、Hanawa Nagisa、Ohnishi Hirofumi、Furuhashi Masato
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: - 号: 5 ページ: 1110-1121
  • DOI: 10.1038/s41440-023-01179-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chlamydia pneumoniae Lung Infection in Mice Induces Fatty Acid-Binding Protein 4-Dependent White Adipose Tissue Pathology. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kurihara Y, Walenna NF, Ishii K, Soejima T, Chou B, Yoshimura M, Ozuru R, Shimizu A, Itoh R, Furuhashi M, Hotamisligil GS, Hiromatsu K.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 210 号: 8 ページ: 1086-1097
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2200601
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An increase in calculated small dense low-density lipoprotein cholesterol predicts new onset of hypertension in a Japanese cohort (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Marenao、Sato Tatsuya、Endo Keisuke、Inyaku Masafumi、Mori Kazuma、Hosaka Itaru、Mikami Takuma、Akiyama Yukinori、Ohnishi Hirofumi、Hanawa Nagisa、Furuhashi Masato
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 46 号: 12 ページ: 2635-2645
  • DOI: 10.1038/s41440-023-01392-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] 3D culture induction of adipogenic differentiation in 3T3-L1 preadipocytes exhibits adipocyte-specific molecular expression patterns and metabolic functions (2023)
  • 著者名/発表者名: Endo Keisuke、Sato Tatsuya、Umetsu Araya、Watanabe Megumi、Hikage Fumihito、Ida Yosuke、Ohguro Hiroshi、Furuhashi Masato
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 9 号: 10 ページ: e20713-e20713
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2023.e20713
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lipid Metabolism Regulators Are the Possible Determinant for Characteristics of Myopic Human Scleral Stroma Fibroblasts (HSSFs) (2023)
  • 著者名/発表者名: Ohguro Hiroshi、Umetsu Araya、Sato Tatsuya、Furuhashi Masato、Watanabe Megumi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 25 号: 1 ページ: 501-501
  • DOI: 10.3390/ijms25010501
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease increases risk of chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis (2023)
  • 著者名/発表者名: Zhou Jianghua、Sun Dan-Qin、Targher Giovanni、D Byrne Christopher、Lee Byung-wan、Hamaguchi Masahide、Kim Seung Up、Hou Xuhong、Fadini Gian Paolo、Shimabukuro Michio、Furuhashi Masato、Wang Ning-Jian、Tilg Herbert、Zheng Ming-Hua
  • 雑誌名: eGastroenterology 巻: 1 号: 1 ページ: e100005-e100005
  • DOI: 10.1136/egastro-2023-100005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Differential Phenotypes in Perivascular Adipose Tissue Surrounding the Coronary Artery and Graft Vessels, Internal Thoracic Artery and Saphenous Vein (2023)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Numaguchi R, Mikami T, Kawaharada N.
  • 学会等名: 日本循環器学会
  • 招待講演
• [学会発表] Comparison of phenotypes in subcutaneous fat and perivascular adipose tissue surrounding the saphenous vein in coronary artery bypass grafting (2023)
  • 著者名/発表者名: Mikami T, Furuhashi M, Numaguchi R, Hosaka I, Sakai A, Tanaka M, Ito T, Maeda T, Sakurada T, Muraki S, Yanase Y, Sato H, Fukada J, Tamiya Y, Iba Y, Kawaharada N.
  • 学会等名: 日本循環器学会
• [学会発表] 代謝異常関連脂肪肝疾患(MAFLD)は収縮期血圧の経時的な上昇と関連する: 線形混合効果モデルを用いた解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 遠藤圭佑、森 和真、田中希尚、佐藤達也、大西浩文、塙 なぎさ、古橋眞人
  • 学会等名: 日本糖尿病学会
• [学会発表] 糖尿病合併症と脂質シャペロン (2023)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人
  • 学会等名: 日本糖尿病眼学会
  • 招待講演
• [学会発表] 脂質・リポ蛋白代謝研究の最前線: 創薬の鍵を探る ～MAFLDと動脈硬化関連疾患～ (2023)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人
  • 学会等名: 日本動脈硬化学会
  • 招待講演
• [学会発表] Fatty Liver Indexを用いて高血圧発症を予測する機械学習モデルの構築 (2023)
  • 著者名/発表者名: 田中希尚、秋山幸功、佐藤亮太、保坂 到、三上拓真、遠藤圭佑、梅津新矢、森 和真、小川俊史、佐藤達也、塙 なぎさ、古橋眞人
  • 学会等名: 日本高血圧学会
• [学会発表] 2次元培養と3次元培養における3T3-L1前駆脂肪細胞の遺伝子発現パターンと代謝機能の違い (2023)
  • 著者名/発表者名: 遠藤圭佑、佐藤達也、梅津新矢、渡部 恵、日景史人、井田洋輔、大黒 浩、古橋眞人
  • 学会等名: 日本肥満学会
• [学会発表] 端野・壮瞥町研究および円山クリニック健診コホート研究から探る最近の肥満症 (2023)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人
  • 学会等名: 日本肥満学会
  • 招待講演