乳癌患者由来オルガノイドを用いた抗癌剤耐性機構の解明

• 研究課題/領域番号: 23K08027
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 前田 訓子 山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (10738876)
• 研究分担者: 永野 浩昭 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (10294050) ; 中島 千代 山口大学, 医学部附属病院, 診療助教(4日/週) (30906912) ; 飯田 通久 山口大学, 大学院医学系研究科, 講師 (50554797) ; 渡邊 裕策 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (80799437)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2025年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2023年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 癌

研究開始時の研究の概要

乳癌は、遺伝子学的、形態学的および臨床的に異なる多数のサブタイプから構成される。現在、患者毎の腫瘍内不均一性を十分に評価しえず、その治療成績は不十分である。本研究では、生検検体の様な少量の組織からでも安定して樹立可能であり、培養も比較的簡便である患者由来オルガノイドPDOに着目した。乳癌に対するNAC前後の検体からPDOを作成し、分子病理学的、遺伝子的背景を検討し、臨床的効果と対比させることで、腫瘍内不均一性を有する乳癌の抗癌剤耐性機序解明に繋げ、抗癌剤耐性機構をターゲットとした新たな治療方法開発を通じて、乳癌治療成績の向上を目的とする研究である。

研究実績の概要

本研究の目的は患者由来オルガノイド（PDO）を用いた乳癌に対する個別化医療提供システムの検討および抗癌剤耐性メカニズムの解明である。乳癌は、女性のがん関連死亡の主要原因の一つである。近年、その治療法は進歩しているものの、治療抵抗性、再発、転移などの臨床的な課題は依然として残っている。その一因として乳癌の腫瘍内不均一性が挙げられる。そのため乳癌根治のためには、腫瘍内不均一性を考慮したうえで治療方針を決定することが重要である。しかし、現在は臨床病理学的な特徴のみに基づき治療方針が決定されており、実際の治療効果を正確に予測し得ず、結果として治療抵抗性を産み予後不良に繋がる。
本研究では、乳癌外科切除標本からPDOを作製し、PDOに対する化学療法感受性を検証し、その機構を解析する。
本研究において乳癌10例の新鮮切除標本からオルガノイド作製を行い、その内3例にて化学療法感受性試験を行った。用いた腫瘍は、腫瘍径平均21 mm、グレード3 (9例)・4 (1例)、ルミナルA (5例)・B (3例)・トリプルネガティブ (2例) 、リンパ節転移あり (4例)・なし (6例) であった。先行して実施したネコ自然発生乳癌 (CBC) からのオルガノイドの遺伝子プロファイルの解析から見出された経路 (論文発表前のため名称非公開) が、細胞増殖、浸潤、アポトーシスに影響を与えることにより、CBCの進行と転移を制御する上で重要な役割を果たしていることを見出しており、ヒト乳癌細胞株（MCF7とMDAMB231）と上記の患者由来の乳癌オルガノイドにおいても、同経路が細胞増殖、浸潤、アポトーシスを媒介することを確認した。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

新鮮手術検体からのヒト乳癌オルガノイド作製の成功率が当初の想定よりも低かった。そのため、十分な抗がん剤感受性試験が行えていない。

今後の研究の推進方策

引き続き、新鮮手術検体からのヒト乳癌オルガノイドの作製を試みるだけでなく、ネコ検体からの解析も進め、ヒト検体への応用を検討する。

研究成果

• [雑誌論文] Fyn-Mediated Paxillin Tyrosine 31 Phosphorylation Regulates Migration and Invasion of Breast Cancer Cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Zhang Ying、Zheng Huanyu、Xu Ming、Maeda Noriko、Tsunedomi Ryouichi、Kishi Hiroko、Nagano Hiroaki、Kobayashi Sei
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 号: 21 ページ: 15980-15980
  • DOI: 10.3390/ijms242115980
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Derivation of a new model of lung adenocarcinoma using canine lung cancer organoids for translational research in pulmonary medicine (2023)
  • 著者名/発表者名: Shiota Yomogi, Elbadawy M., Suzuki K., Tsunedomi R., Nagano H., Ishihara Y., Yamamoto H., Azakami D., Uchide T., Fukushima R., Tanaka R., Yoshida T., Mori T., Abugomaa A., Kaneda M., Yamawaki H., Shinohara Y., Aboubakr M., El-Asrag M. E., Usui T., Sasaki K.
  • 雑誌名: Biomedicine & Pharmacotherapy 巻: 165 ページ: 115079-115079
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2023.115079
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Establishment of an experimental model of canine malignant mesothelioma organoid culture using a three-dimensional culture method (2023)
  • 著者名/発表者名: Yomogi Sato , Mohamed Elbadawy , Kazuhiko Suzuki , Ryouichi Tsunedomi , Hiroaki Nagano , Yusuke Ishihara , Haru Yamamoto , Daigo Azakami , Tsuyoshi Uchide , Rina Nabeta , Ryuji Fukushima , Amira Abugomaa , Masahiro Kaneda , Hideyuki Yamawaki , Yuta Shinohara , Tatsuya Usui , Kazuaki Sasaki
  • 雑誌名: Biomed Pharmacother 巻: 162 ページ: 114651-114651
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2023.114651
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 乳癌 CT lymphography を用いた造影前後の体積変化率によるセンチネルリンパ節転移予測 (2023)
  • 著者名/発表者名: 前田訓子、鍋屋まり、鈴木伸明、武田茂、為佐路子、長島由紀子、久保秀文、山本滋、永野浩昭
  • 学会等名: 第123回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] がんゲノム医療連携病院における乳癌遺伝子パネル検査の施行状況 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山本滋、爲佐路子、佐藤哲也、尤暁琳、松隈聰、得能和久、河岡徹、爲佐卓夫、長島由紀子、 久保秀文、前田訓子、永野浩昭
  • 学会等名: 第123回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] CT lymphography での体積変化率によるセンチネルリンパ節転移予測 (2023)
  • 著者名/発表者名: 前田訓子、鍋屋まり、鈴木伸明、武田茂、爲佐路子、長島由紀子、久保秀文、山本滋、永野浩昭
  • 学会等名: 第31回日本乳癌学会学術総会
• [学会発表] 当院における乳癌遺伝子パネル検査の現況 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山本滋、爲佐路子、梶山實香、尤暁琳、松隈聰、得能和久、長島由紀子、久保秀文、前田訓子、永野浩昭
  • 学会等名: 第31回日本乳癌学会学術総会